Pharmazeutische Zeitung online
Malignes Melanom

Kleine Fortschritte, große Hoffnungen

18.11.2013
Datenschutz bei der PZ

Von Claudia Borchard-Tuch / Rund 15800 Menschen erkranken jedes Jahr in Deutschland neu an einem malignen Melanom. Es ist weltweit der Tumor mit der am schnellsten zunehmenden Inzidenz. Neue Therapieoptionen geben Anlass zur Hoffnung.

Das metastasierte Melanom gehört zu den am schwierigsten zu behandelnden Tumoren. Wird ein malignes Melanom nicht rechtzeitig erkannt, führt es sehr häufig zum Tod (21). Umso wichtiger ist die Prävention. Hier spielt auch die Aufklärung durch den Apotheker eine wichtige Rolle.

 

Helle Haut ist besonders gefährdet, ein Melanom zu entwickeln. So haben die Weißen in Queensland, Australien, mit einem Wert von 60 die weltweit höchste Inzidenzrate (malignes Melanom/100000 Einwohner/Jahr); die nie­drigste (0,1) fand man bei Schwarzen in Afrika. Jeder Sonnenbrand erhöht das Risiko, an Hautkrebs zu erkranken. Besonders gefährdet ist Kinderhaut, die noch nicht über ausreichende natürliche Schutzmechanismen verfügt. In jedem Fall sollte der Apotheker einen effektiven Sonnenschutz empfehlen, zum Beispiel durch Kleidung (T-Shirt, Hut mit Nacken- oder Ohrenschutz), gegebenenfalls spezielle UV-Schutzkleidung und Sonnenschutzcremes mit UVB- und UVA-Filter.

Gesetzlich Krankenversicherte, die das 35. Lebensjahr vollendet haben, können sich in zweijährigem Abstand auf Hautkrebs untersuchen lassen. Das Screening können sowohl Hautärzte als auch Hausärzte mit entsprechender Zusatzqualifikation anbieten.

 

Manchmal ist der Hautkrebs genetisch bedingt. Bei einem von zehn Patienten mit malignem Melanom ist ein Familienmitglied ersten Grades, zum Beispiel Eltern oder Kinder, betroffen. Ein noch höheres Risiko haben Menschen mit einer Erkrankung oder Behandlung, die das Immunsystem schwächt. Auch die seltene Erbkrankheit Xeroderma pigmentosum ist ein Risikofaktor. Betroffene haben ein 1000-fach höheres Risiko als Gesunde für eine maligne Erkrankung der Haut, einschließlich eines Melanoms.

 

Variable Formen

 

Ein großes Muttermal (Naevus) kann sich in ein malignes Melanom umwandeln und sollte daher chirurgisch entfernt werden. Gefährlich ist auch der sogenannte atypische Naevuszellnaevus – ein Muttermal mit unregelmäßigem Rand, variierender Pigmentierung, knotigen Anteilen und einem Durchmesser von meist über einem halben Zentimeter.

Da das klinische Bild eines malignen Melanoms sehr variabel ist, ist es nicht immer einfach zu beurteilen, ob es sich um eine bösartige Hautveränderung handelt. Mit bloßem Auge erkennt man einen meist tiefbraun bis schwärzlich gefärbten, in seltenen Fällen auch völlig pigmentfreien Knoten, der unregelmäßig begrenzt ist (Abbildung 1). Berichtet ein Kunde, dass sich Muttermale vergrößert, verändert oder neu gebildet haben, sollte das Apothekenteam ihn umgehend an einen Hautarzt verweisen. Warnhinweise sind Veränderungen der Form oder Farbe bestehender Male oder eine Rötung im Randbereich. Blutungen, Juckreiz, Entzündung und Ulzeration sind eher unspezifische Zeichen eines fortgeschrittenen Melanoms und keine Frühsymptome.

Gemäß ABCDE-Regel ist der Tumor

 

  • asymmetrisch (A),
  • unscharf begrenzt (B),
  • hat ein variables Pigmentmuster (C: Colorit),
  • einen Durchmesser über fünf Millimeter (D) und
  • ist erhaben (E).
     

Diese Regel ist jedoch relativ unspezifisch. Beispielsweise können seborrhoische Keratosen auch als malignes Melanom fehlgedeutet werden.


Weitergehende Diagnostik

 

Reicht die ABCDE-Regel nicht aus, um ein malignes Melanom sicher zu erkennen, ist eine weiterführende Diagnostik erforderlich. Der Hautarzt untersucht die verdächtigen Hautstellen zunächst mit einem Dermatoskop oder Auflichtmikroskop (Abbildungen 1, rechts, und 2), das die Veränderung vergrößert anzeigt. So kann der Arzt die Pigmentstruktur exakter beurteilen.

 

Gemäß der aktuellen S3-Leitlinie von Februar 2013 kann die sequenzielle digitale Dermatoskopie die Früherkennung von malignen Melanomen, die keine dermatoskopisch erkennbaren Malignitätskriterien zeigen, verbessern (2). Hier ist ein mit einer Videokamera ausgestattetes Handdermatoskop an einen Computer angeschlossen. Anhand der gespeicherten Bilder kann der Arzt erkennen, wie sich die Pigmentstruktur im Lauf der Zeit verändert. Die Tumordicke kann er mit einem besonders ausgerüsteten Ultraschallgerät bestimmen.

 

Leider macht sich ein malignes Melanom erst in fortgeschrittenen Stadien durch Veränderungen der Laborwerte bemerkbar. So kann es beispielsweise zu einer Anämie kommen. Lebertransaminasen, Lactatdehydrogenase (LDH) und Albumin können auffällige Konzentrationen erreichen. Seit einigen Jahren gibt es kommerziell erhältliche Tests auf Tumormarker für das maligne Melanom, zum Beispiel S100β oder das Protein »melanoma ­inhibitory activity« (MIA). Diese helfen auch, die Prognose einzuschätzen. Bei Lymphknotenbefall und Fernmetastasierung haben 50 bis 80 Prozent der Patienten erhöhte S100β-Werte. Bei 94 Prozent dieser Patienten werden positive MIA-Serumwerte gemessen (11).

Tabelle 1: Klassifikation von malignen Melanomen gemäß American Joint Committee on Cancer (AJCC)

Stadium Tumordicke (Wachstum in die Tiefe in mm) Ulzeration
Ia ≤ 1 nein
Ib ≤ 1 1,01 bis 2 ja nein
IIa 1,01 bis 2 2,01 bis 4 ja nein
IIb 2,01 bis 4 > 4 ja nein
IIc > 4 ja
III Befall von Lymphknoten, die direkt im Abflussgebiet des Melanoms liegen
IV Metastasen jenseits der abführenden Lymphknoten

Keinesfalls dürfen Probebiopsien aus melanomverdächtigen Läsionen entnommen werden, da es hierdurch zu einer Streuung von Tumorzellen kommen kann. Vielmehr sollte die Hautveränderung vollständig operativ entfernt werden, wobei zur Sicherheit auch gesund aussehendes Gewebe, das die Läsion umgibt, herausgeschnitten wird. Bei der histologischen Untersuchung des Zellgewebes (14) kann ein Pathologe sicher feststellen, ob es sich um ein malignes Melanom handelt. Er misst den maximalen ver­tikalen Durchmesser des Tumors (Breslow-Index) und stellt fest, ob sich geschwürige Veränderungen (Ulzerationen) im Tumorgewebe befinden. Auf diese Weise wird der Tumor klassifiziert (Stadieneinteilung nach AJCC, Tabelle 1).

 

Die Prognose hängt entscheidend vom Tumorstadium ab. Während ein Melanom im Frühstadium (weniger als 1 mm dick) überwiegend operativ entfernt und damit geheilt werden kann, ist die Therapie in fortgeschrittenen Stadien äußerst schwierig. Primärtumoren mit einer Eindringtiefe über 4 mm haben in etwa der Hälfte der Fälle bereits metastasiert. Die 5-Jahres-Überlebensrate nach lokoregionärer Lymphknotenmetastasierung beträgt je nach Ausmaß des Befalls 40 bis 78 Prozent (18).

 

Operation und Bestrahlung

 

Mittlerweile gibt es zahlreiche Strategien zur Therapie des malignen Melanoms. Als Erstes wird der Tumor operativ entfernt. Wie weit dabei in das gesunde Gewebe hineingeschnitten wird, hängt vom Metastasierungsrisiko ab (1). So wird der Chirurg bei einem dünnen Karzinom nur 0,5 cm in gesundes Gewebe schneiden, bei einer Tumordicke über 2 mm aber schon 2 cm.

 

Sogenannte Wächterlymphknoten liegen im Abflussgebiet eines bösartigen Tumors an erster Stelle. Eine Wächterlymphknotenbiopsie erfolgt ab einer Tumordicke von 1 mm nach Breslow. Anhand des Ergebnisses kann der Arzt die Ausbreitung des Tumors bestimmen und entscheiden, ob eine unterstützende Begleitbehandlung (Supportivtherapie) indiziert ist. Sind keine Mikrometastasen im Wächterlymphknoten nachweisbar, sind keine weiteren Operationen an den regionalen Lymphknoten angezeigt (1).

 

Werden örtliche Lymphknotenmetastasen nachgewiesen, entfernt der Chirurg die Lymphknoten komplett. Ist damit keine örtliche Tumorfreiheit erreichbar oder ist der Eingriff dem Patienten nicht zuzumuten, wird zusätzlich eine Bestrahlung empfohlen (1).

Bei einem primären malignen Melanom ohne Metastasen ist die Strahlentherapie als Erstbehandlung nur dann indiziert, wenn ein operativer Eingriff unmöglich ist. Dies gilt zum Beispiel bei Patienten in sehr schlechtem Allgemeinzustand oder wenn eine Operation im gesunden Gewebe nicht möglich ist. Die Strahlentherapie ist der chirurgischen zwar unterlegen, in diesen ­Fällen aber befriedigend. Bei Knochen­metastasen kann eine lokale Strahlentherapie erwogen werden. Generell ist sie indiziert bei Schmerzen und/oder Stabilitätsgefährdung des Spinalkanals (1).

 

Adjuvante Therapie mit Interferonen

 

Eine unterstützende Begleitbehandlung ist vor allem bei geschwürig veränderten Tumoren ab einer Dicke von 2 mm angezeigt. Diese Melanome bergen auch nach vollständiger chirurgischer Entfernung ein Rezidivrisiko von über 50 Prozent (18).

 

Die besten Wirksamkeitsnachweise für die adjuvante Therapie liegen für Interferone (IFN) vor. Die rekombinant hergestellten IFN-α2a (Roferon A®) und IFN-α2b (Intron A®) unterscheiden sich nur in zwei Aminosäuren. Hinsichtlich ihrer Rezeptorbindung, Wirksamkeit und Nebenwirkungen sind sie weitgehend äquivalent. Gegenwärtig werden vor allem zwei Therapieschemata angewandt (Tabelle 2). IFN-α2a wurde im Niedrigdosisschema untersucht und wird nur niedrig dosiert empfohlen. IFN-α2b hingegen sollte hoch dosiert werden.

 

International wurden mehrere randomisierte Studien mit Patienten im Stadium der Lymphknotenmetastasierung (Stadium III) mit verschiedenen IFN-α2b-Dosierungen durchgeführt. Eine Wirksamkeit wurde nur bei der Hochdosistherapie nachgewiesen. In drei prospektiv randomisierten Studien stieg die rezidivfreie Überlebensrate im Vergleich zu unbehandelten Patienten oder Patienten mit einer Gangliosidvakzinierung an (3, 9, 15). Die Ergebnisse von prospektiv randomisierten Studien zur niedrig dosierten Therapie mit IFN-α2b im Stadium III waren hingegen nicht eindeutig. In der Mehrzahl der Studien zeigte sich weder für das rezidivfreie Überleben noch für das Gesamtüberleben ein signifikanter Vorteil (10).

 

Die Verbindung der Interferone mit Polyethylenglykol (PEG; Pegylierung) verlängert die Halbwertszeit des Moleküls. PEG-Interferone muss der Patient nur einmal wöchentlich applizieren. Dies trägt sicherlich dazu bei, seine Lebensqualität zu verbessern. In einer Studie der EORTC (European Organi­sation for Research and Treatment of Cancer) wurde die Wirksamkeit von pegyliertem IFN-α2b (PegIntron®, Dosierung siehe Tabelle 2) im Vergleich zu alleiniger Beobachtung untersucht. An der Studie nahmen 1256 Patienten im Stadium III nach Operation teil. Die Therapie mit pegyliertem Interferon verlängerte das rezidivfreie Überleben im Vergleich zu den Kontrollpatienten statistisch signifikant von rund 25 auf fast 35 Monate. Für das Gesamtüber­leben ergab sich aber kein statistisch signifikanter Unterschied (6).

 

Neben IFN-α wurden weitere immunologische Therapieverfahren klinisch geprüft. Diese umfassten neben der Vakzinierung mit BCG, Corynebacterium parvum oder dem Gangliosid GM2-KLH21 auch eine Therapie mit Interleukin-2 (Il-2). Keine der Substanzen konnte das progressionsfreie oder das Gesamtüberleben verlängern; jedoch war die Toxizität teilweise hoch (insbesondere bei IL-2). Eine Vakzinierungsstudie mit MAGE-A3 wird derzeit ausgewertet (16).

 

Adjuvante Chemotherapie

 

Adjuvante Chemotherapien mit Dacarbazin (DTIC) oder Vindesin zeigten in klinischen Studien keinen Vorteil im Hinblick auf das Gesamtüberleben (7). Diese Behandlungen können daher außerhalb von klinischen Studien für Patienten mit malignem Melanom nicht empfohlen werden.

Tabelle 2: Behandlungsschemata für die adjuvante Therapie mit IFN-α

Schema Dosis Frequenz Dauer Indikation im Stadium
Niedrigdosisschema 3 Millionen IE s.c. Tag 1, 3 und 5 jeder Woche 18 Monate II bis III
Hochdosisschema
Einleitung 20 Millionen IE/m2 i.v. als Kurzinfusion Tag 1 bis 5 jeder Woche 4 Wochen III
Erhaltung 10 Millionen IE/m2 s.c. Tag 1, 3 und 5 jeder Woche 11 Monate III
Pegyliertes IFN-α2b
Einleitung 6 µg/kg/Woche s.c. Tag 1 jeder Woche 8 Wochen III
Erhaltung 3 µg/kg/Woche s.c. Tag 1 jeder Woche bis zum Ende von 5 Jahren III

Zielgerichtete Therapie mit BRAF-Inhibitoren

 

Die intrazelluläre Weiterleitung von Wachstumssignalen spielt eine wichtige Rolle für das Überleben und den Stoffwechsel aller Zellen. Diese Signale werden über verschiedene, sehr komplexe und fein regulierte Wege vom Rezeptor (auf der Zellmembran) bis in den Zellkern weitergeleitet, wo sie die Genexpression anstoßen (Grafik). Daran ist eine Reihe von Enzymen (Kinasen) mit so kryptischen Namen wie BRAF, MEK oder c-KIT beteiligt. Sind diese Kinasen mutiert – oder auch aufgrund von anderen Mutationen in Melanomzellen –, können bestimmte Signal­trans­duktionswege überaktiv sein, was entscheidend zur Tumorprogres­sion und Therapieresistenz beiträgt. Gut untersucht sind die RAS-RAF-MEK-ERK (MAPK)- und PI3K-AKT-mTOR (AKT)-­Signalwege.

 

Die sogenannten zielgerichteten Therapien (targeted therapies) basieren auf diesen Mutationen in Melanomzellen. Indem die mutierten Varianten ausgeschaltet werden, wird das Zellwachstum zum Stillstand gebracht. Inzwischen gibt es mehrere zugelassene Arzneistoffe, die mutierte Proteine von BRAF, MEK oder C-KIT hemmen.

 

Die BRAF-Kinase ist ein wichtiger Bestandteil des MAPK-Signalwegs, der am normalen Wachstum und Überleben der Zellen beteiligt ist (16) (Grafik). Wie jede Kinase überträgt das BRAF-Protein einen Phosphatrest auf ein Stoffwechselprodukt. Auf diese Weise aktiviert die BRAF-Kinase nachgeschaltete Anteile des MAPK-Wegs. Im Gegensatz zur normalen Kinase kann die mutierte Variante (BRAF-V600-Kinase) ohne Wachstumssignale aktiv werden, was zu unkontrolliertem Zellwachstum und Krebs führt. Das peroral bioverfügbare Vemurafenib (Zelboraf®) schränkt diese Proliferation ein. Es wirkt nur bei Melanomen, die die mutierte Variante des BRAF-Proteins aufweisen.

 

Eine solche Mutation findet sich bei etwa der Hälfte aller Melanome und bei 8 Prozent aller soliden Tumoren (12). Zugelassen ist der Einsatz von Vemurafenib nur bei Patienten, bei denen die Mutation in den Krebszellen nachweisbar ist (BRAF-V600-Test). Bildgebende Verfahren zeigen, wie der Tumorstoffwechsel unter der Therapie herunterreguliert wird und Metastasen kleiner werden. Für diesen neuartigen Ansatz wurde Vemurafenib mit dem PZ-Innovationspreis 2012 ausgezeichnet.

Die Studienlage weckt Hoffnungen. Ansprechraten von mehr als 50 Prozent und Überlebenswahrscheinlichkeiten (6-Monats-Überlebensraten von 77 bis 87 Prozent) übertrafen deutlich die Ergebnisse, die von bisherigen Standardtherapien bekannt waren. Wegen der guten klinischen Wirksamkeit wurde die Phase-III-Zulassungsstudie (BRIM3) vorzeitig variiert und ein Crossover vom Dacarbazin- in den Vemurafenib-Arm ermöglicht.

 

Natürlich hat das Medikament auch Nachteile. So kommt es nur den Patienten zugute, deren Melanome die BRAF-Mutation aufweisen. Zum anderen traten unter Vemurafenib wie bei anderen Proteinkinasehemmern insbesondere Arthralgien und hautassoziierte Nebenwirkungen wie Ausschlag, Keratoakanthome (gutartige Hauttumoren), Plat­tenepithelkarzinome und Photosensitivität auf. In BRIM3 musste die Dosis bei 38 Prozent der Patienten wegen toxischer Effekte reduziert werden (4, 19).

 

Zudem bildeten sich Resistenzen. Offenbar können unter der Therapie Umgehungskreisläufe wie der mTOR-Signaltransduktionsweg aktiviert werden. Wissenschaftler untersuchen daher, ob Kombinationen mit mTOR-­Inhibitoren die klinische Wirksamkeit erhöhen können (16).

 

Seit Kurzem ist in den USA und Europa ein weiterer BRAF-Kinasehemmer für Patienten mit metastasiertem Melanom zugelassen. Auch Dabrafenib hemmt nur die mutierte Serin-Threonin-BRAF-Kinase V600E (Valin ist durch Glutaminsäure ersetzt) und ist daher nur bei nachgewiesener Mutation indiziert. Die Patienten nehmen zweimal täglich 150 mg nüchtern ein. In randomisierten Phase-III-Studien wie BREAK-3 war Dabrafenib dem Standardmedikament Dacarbazin deutlich überlegen. Auch dieser BRAF-Inhibitor hat zum Teil erhebliche Nebenwirkungen und kann mit vielen Arzneistoffen interagieren.

 

Zielgerichtet mit MEK-Inhibitoren

 

Neben den BRAF-Phosphorylasen gehören auch MEK-Proteine zum MAPK-Signalweg. Die mutierten Varianten stimulieren das Tumorwachstum.

 

Trametinib ist ein selektiver MEK-Inhibitor, der im September 2013 in den USA zugelassen wurde. In der EU wird die Zulassung im ersten Quartal 2014 erwartet. Bei Patienten mit BRAF-V600-Mutation verlängerte Trametinib das progressionsfreie Überleben im Vergleich zur Chemotherapie um etwa drei Monate. Die ­Ansprechrate lag bei 22 Prozent.

 

Der Inhibitor MEK162 zeigte in einer Phase-II-Studie bei Patienten mit NRAS-Mutation (bei 15 bis 30 Prozent aller Melanome nachweisbar) gute Ergebnisse. Unter der Behandlung mit MEK-Inhibitoren traten Flush, Diarrhö, akneiforme Dermatitis, Fatigue und periphere Ödeme auf. In seltenen Fällen kam es zu ­einer reversiblen Retinopathie.

 

Noch ist nicht sicher, ob MEK-Inhibitoren sich als Monotherapie beim metastasierten Melanom durchsetzen. Die Kombination von BRAF- und MEK-Inhibitoren könnte die Wirkung verstärken, da Resistenzen vermieden werden. Die Kombination von Dabrafenib und Trametinib verlängerte in einer Phase-I/II-Studie das progressionsfreie Überleben und die Ansprechdauer. Die Rate an kutanen Nebenwirkungen (acneiforme Dermatitis, epitheliale Tumoren) war geringer. Jedoch traten häufiger Fieber und Magen-Darm-Beschwerden auf. In mehreren Phase-III-Studien werden nun Patienten rekrutiert (16).

 

Targeted therapy mit C-KIT-Inhibitoren

 

C-KIT ist eine Rezeptor-Tyrosinkinase, die bei Melanomen mutiert sein kann. Die Mutationen führen zu einer ständigen Aktivierung des KIT-Rezeptors. Dieser kann sowohl über den MAPK- als auch über den P13K/AKT/mTOR-Signalweg eine Tumorprogression anstoßen. In Phase-I- und -II-Studien wurde die Wirksamkeit von C-KIT-Inhibitoren wie Imatinib, Dasatinib, Masitinib und Nilotinib in der Behandlung KIT-positiver Melanome nachgewiesen (16). Zurzeit ist noch keiner dieser Arzneistoffe in Europa für die Therapie des malignen Melanoms zugelassen.

 

Weitere Therapeutika zielen ab auf andere aktivierende Mutationen im MAPK- sowie im P13K/AKT/mTOR-­­Signalweg. Der Multikinaseinhibitor ­Sorafenib, der neben einer Hemmung des MAPK-Signalwegs die Tumorangiogenese über den VEGF- und PDGF-­Signalweg unterdrückt, konnte das Gesamtüberleben aber nicht verlängern (16). Als Multikinasehemmer wirkt auch Regorafenib, das im Oktober auf den deutschen Markt kam (allerdings für Patienten mit metastasiertem Darmkrebs).

Immuntherapien mit CTLA4-Antikörpern

 

In den vergangenen Jahrzehnten wurden mehrere immunologisch wirksame Substanzen in klinischen Studien untersucht. Sie waren aber aufgrund von Immuntoleranz oder unzureichender Immunstimulation nur unzureichend wirksam (16). Den Durchbruch brachten erst die CTLA4-Antikörper wie Ipilimumab.

 

Der 2011 eingeführte Wirkstoff könnte einigen Patienten mit unheilbarem malignem Melanom sogar die Perspektive eines Langzeitüberlebens bieten. Die Wirkungen beruhen auf der Bindung und Blockade von CTLA-4 (cytotoxic ­T-lymphocyte-associated antigen 4), einem Hemmer der T-Zell-Aktivierung. Durch die Blockade wird die T-Zell-vermittelte Immunantwort verstärkt.

 

Auf dem European Cancer Congress in Amsterdam wurden kürzlich neue Daten vorgestellt. Nach drei Jahren lebten noch 22 Prozent (Studienteilnehmer) der Patienten. Es fiel auf, dass sich auf der Überlebenskurve der Patienten nach etwa drei Jahren ein Plateau abzeichnete; es kam kaum noch zu weiteren Todesfällen. Das Langzeitüberleben war unabhängig von der Dosis (3 oder 10 mg/kg), der Vorbehandlung oder davon, ob das Medikament vorübergehend oder dauerhaft gegeben wurde. Manche Patienten werden inzwischen bis zu 9,9 Jahre nachbeobachtet. Mit Ipilimumab könnte somit etwa ein Fünftel der Patienten das Melanom langfristig überleben (5).

 

Dieser therapeutische Erfolg ging jedoch mit teilweise schweren Nebenwirkungen einher, die auf einer erhöhten Aktivität des Immunsystems beruhten. Bei schweren und lebensbedrohlichen Nebenwirkungen an Magen-Darm-Trakt, Leber, Haut, Nervensystem und anderen Organen muss die Behandlung sofort beendet werden, in leichteren Fällen wird sie unterbrochen.

 

 

 

 

 

 

PD1-Antikörper in der Entwicklung

 

Ähnlich wie CTLA4 ist »programmed death 1« (PD1) ein Korezeptor der T-Zelle, der nach Bindung des Liganden ­PD1-L die antitumorale Aktivität herunterregulieren kann. Da der Ligand direkt auf Melanomzellen exprimiert wird, ist ein gegen den PD1-Rezeptor auf der T-Zelle gerichteter Antikörper spezifischer als die Blockade von CTLA4. Dies scheint zu einer höheren Ansprechrate sowie verminderten Nebenwirkungen zu führen. PD1-Antikörper werden in Phase-I/II-Studien getestet (16).

 

Diverse Impfstrategien

 

Seit vielen Jahren arbeiten Forscher an Impfstrategien, die eine spezifische Immunantwort gegen die Zellen des malignen Melanoms hervorrufen. So werden rekombinante Antigene der Melanomzelle geimpft. Diese sollen eine T-Zell-Reaktion hervorrufen oder die Produk­tion von Zytokinen induzieren, die die Tumorzelle zerstören. Zu den Antigenen zählen die Proteine MAGE-A3, PRAME, gp100, NY-ESO-1, Tyrosinase und Melan-A, die in unterschiedlicher Zahl auf ­Melanomzellen exprimiert werden. Die Zugabe eines Adjuvans kann die Immunreaktion verstärken (16).

Dendritische Zellen sind Zellen des Immunsystems, die sich je nach Typ aus Monozyten oder Vorläufern der T-Zellen entwickeln. Bei der Impfung mit dendritischen Zellen nutzt man deren hohes antigenpräsentierendes Potenzial aus. Die dem Körper entnommenen Vorläuferzellen werden ex vivo stimuliert, mit Tumorantigen beladen und dann als reife dendritische Zellen injiziert. In den Lymphknoten sollen sie tumorspezifische T-Zellen aktivieren.

 

Insbesondere schwer kranke Patienten scheinen von der Immunisierung zu profitieren. Jedoch wird das Verfahren aufgrund des extrem hohen technischen Aufwands derzeit nur experimentell angewendet. Ähnliches gilt für den sogenannten adoptiven T-Zell-Transfer: Hier werden aus autologen T-Zellen ex vivo direkt tumorspezifische T-Zellen isoliert und diese dem Patienten wieder infundiert. Dies soll die Zahl an tumor­reaktiven Effektorzellen steigern (16).

 

 

Immun- plus Chemotherapie

 

IL-2 stimuliert die Proliferation von zytotoxischen T-Zellen und natürlichen Kil­lerzellen. Eine Therapie mit IL-2 alleine oder in Kombination mit Chemotherapeutika zeigte ähnliche Ansprechraten wie konventionelle Chemotherapien und hatte keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben. Einige Patienten erlebten jedoch dauerhafte Remissionen (20). Die in den USA zugelassene Therapie mit Hochdosis-IL-2 wird in Deutschland aufgrund der hohen Toxizität und unzureichenden Datenlage nicht empfohlen.

 

Auch eine Chemoimmuntherapie mit IFN-α in Kombination mit Dacarbazin oder Temozolomid brachte in mehreren randomisierten Studien keinen Überlebensvorteil (17). Die als »LEGHA-Schema« bezeichnete Polychemoimmuntherapie mit IL-2, INF-α, ­Cisplatin, Vinblastin und DTIC konnte trotz anfänglich berichteter Langzeitremissionen in größeren Studien nicht überzeugen (13).

 

 

 

 

 

 

 

Konventionelle Chemotherapien

 

Zur Therapie des metastasierten Melanoms stehen diverse Mono- und Polychemotherapien zur Verfügung, die insgesamt ähnliche Wirkungen bei unterschiedlicher Toxizität aufweisen. Alle Substanzen können länger anhaltende Ansprechraten bei bis zu 20 Prozent der Patienten erzielen, beeinflussen jedoch nicht das Gesamtüberleben. Patienten mit einer begrenzten Ausdehnung der Erkrankung mit Metastasen in Haut, Lymphknoten und Lunge (limited disease) sprechen besser auf eine systemische Chemotherapie an als solche mit ausgedehnter Metastasierung (extensive disease) (16).

 

Das erste in den 1970er-Jahren zugelassene Chemotherapeutikum zur Therapie des malignen Melanoms war das Alkylans Dacarbazin (DTIC). Aufgrund des jahrzehntelangen Einsatzes liegen für diese Substanz die meisten klinischen Daten vor. Unter DTIC werden objektive Remissionsraten, das heißt eine über 50-prozentige Verminderung der Tumormasse erzielt. Die subjektive Verträglichkeit ist dank moderner Antiemetika gut. Unter der Therapie können Übelkeit, Appetitlosigkeit, Fatigue und Kopfschmerzen sowie Veränderungen der Blutbildung mit Panzytopenie auftreten. In seltenen Fällen kann es zum Lebervenenverschluss kommen (16).

 

Alternativ zu DTIC ist eine Monotherapie mit dem Alkylans Temozolomid oder dem Nitrosoharnstoff Fotemustin möglich. Ansprechraten und Verträglichkeit sind vergleichbar wie bei DTIC, jedoch sind beide Wirkstoffe in Deutschland für die Melanomtherapie nicht zugelassen (16).

 

Polychemotherapien zeigten bislang im Vergleich zu einer Monotherapie mit DTIC keinen Überlebensvorteil (8).

 

Als Fazit ist festzuhalten: Ein fernmetastasiertes malignes Melanom ist nach wie vor nicht heilbar. Jedoch stehen erstmals lebensverlängernde Therapien zur Verfügung. Hierzu zählen Arzneistoffe der »zielgerichteten Therapie«, die spezielle Mutationen in Melanomzellen ansprechen, um genau diese malignen Zellen zu vernichten. Damit steigt nicht nur die Lebenserwartung des Patienten, sondern – oft noch wichtiger – auch seine Lebensqualität. /

 

Literatur bei der Verfasserin

Die Autorin

Claudia Borchard-Tuch studierte Medizin an der Universität Düsseldorf, erhielt 1982 die Approbation und schloss ein Jahr später ihre Promotion ab. Nach einer Tätigkeit als Assistenzärztin studierte sie Informatik an der Fernuniversität Hagen und schloss mit dem Diplom ab. Seit 1983 ist Borchard-Tuch freiberuflich als Autorin und Wissenschaftsjournalistin für medizinische Fachzeitschriften tätig.

 

Dr. med. Claudia Borchard-Tuch Forsthofweg 9, 6441 Zusmarshausen E-Mail: claudia.borchardtuch(at)gmail.com

Mehr von Avoxa