Mit Viren gegen Tumoren |
 | 05.11.2013 12:55 Uhr |
Von Hermann Feldmeier / Die Idee, maligne Tumoren gezielt mit Viren zu bekämpfen, klingt bestechend. Erste Untersuchungen mit gentechnisch modifizierten Viren bestätigen das Konzept. Doch noch sind viele Fragen offen: Wie »erkennen« onkolytische Viren die Tumorzellen, und wie kommen sie überhaupt bis zum Tumor?
Trotz erheblicher Fortschritte in der Chirurgie und der Chemotherapie zahlreicher Krebserkrankungen sind die Aussichten für viele Patienten nach wie vor düster. Immer dann, wenn der Krebs in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert wird oder sich bereits Tochtergeschwülste gebildet haben, verlängern die klassischen therapeutischen Maßnahmen die Überlebenszeit meist nur um wenige Monate. Im günstigsten Fall gewinnt der Patient einige Jahre. Diese Erkenntnis ist deprimierend, da die Chirurgen immer präziser und radikaler vorgehen – die Operation eines Bauchfellkrebses beispielsweise dauert bis zu zwölf Stunden – und die chemischen Instrumente der Onkologen immer zielgerichteter werden. Dies zeigt der Einsatz von monoklonalen Antikörpern gegen Signalmoleküle von Tumorzellen.
Trotz moderner Therapien können viele Krebspatienten nicht geheilt werden. Sie hoffen auf neue Therapieansätze.
Foto: Superbild
Die Verlängerung des Lebens wird zudem teuer »erkauft«. Alle Chemotherapeutika verursachen Nebenwirkungen, die zwar teilweise reversibel sind, zum Beispiel Haarausfall, den Patienten häufig aber auf Dauer belasten. Chemotherapeutika, die beispielsweise bei Brustkrebs eingesetzt werden, verursachen bei acht von zehn Patientinnen schmerzhafte Nervenschäden (Polyneuropathie), die die Lebensqualität stark einschränken und die regelmäßige Einnahme von Medikamenten verlangen, die ihrerseits mit erheblichen Nebenwirkungen assoziiert sind.
Auch ein anderes, sozusagen systeminhärentes Problem der Chemotherapie konnten die Onkologen bislang nicht lösen: Tumorzellen entwickeln ähnlich wie Bakterien Resistenzen, wenn sie durch Medikamente unter Selektionsdruck gesetzt werden. »Bei allen bislang in der Krebstherapie eingesetzten zielgerichteten Substanzen sind Resistenzen dokumentiert«, konstatiert Professor Charles E. Sawyers vom Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York, einer der weltweit führenden Experten auf diesem Gebiet. Die Folgen für den Patienten sind fatal: Das zur Krebsbehandlung eingesetzte Arzneimittel verliert zunehmend seine Wirksamkeit. Überlebende Tumorzellen vermehren sich, und irgendwann kehrt der Krebs zurück.
In einer solchen Situation lassen sich wirklich bahnbrechende Erfolge nur durch einen Paradigmenwechsel erzielen, das heißt mit einem grundlegend neuen Konzept. Die Virotherapie, auch onkolytische (krebszellenauflösende) Tumortherapie genannt, scheint alle Voraussetzungen für einen Quantensprung in der Onkologie zu erfüllen (1).
Tumorlyse durch Viren
Das Prinzip der Virotherapie: Onkolytische Viren dringen über spezifische Rezeptoren in eine Tumorzelle ein, vermehren sich darin und zerstören sie innerhalb von Stunden oder Tagen. Dabei wird eine neue Generation von Viren frei, die andere Tumorzellen in der Nachbarschaft befällt. Erneut nutzen die therapeutischen Viren Tumorzellen als Basis für die eigene Replikation. Da aus jeder infizierten Zelle bis zu 10 000 neue Erreger entstehen, entwickelt sich ein tumorzerstörendes »Schneeballsystem«, bei dem immer schneller immer mehr Tumorzellen aufgelöst werden. Mithilfe der onkolytischen Viren wird der Tumor zu einer Art pharmazeutischer Produktionsstätte.
Im Idealfall führt der virale Dominoeffekt dazu, dass eine einmalige Gabe (zwischen zehn Millionen und einer Milliarde Mikroorganismen) ausreicht, damit von einem hühnereigroßen Tumor binnen kurzer Zeit nur noch Zellmüll übrig bleibt, der von Makrophagen beseitigt werden kann. Onkolytische Viren machen also im Prinzip dasselbe wie Masern- und Mumpsviren sowie andere virale Erreger in gesunden Zellen, nur zielgerichteter und effektiver.
| Virusfamilie | Virusspezies |
|---|---|
| Modifiziertes humanes Pathogen | |
| Herpesviridae | Herpes simplex |
| Adenoviridae | Adeno |
| Reoviridae | Orthoreo |
| Paramyxoviridae | Masern |
| Modifiziertes nicht-humanes Pathogen | |
| Parvoviridae | Parvo H1 |
| Togaviridae | Sindbis |
| Herpesviridae | Pseudorabies |
| Orthopoxviridae | Myxoma |
| Picornaviridae | Seneca-Valley |
| Rhabdoviridae | Vesiculostomatitis |
| Modifiziertes Impfvirus | |
| Picornaviridae | Poliomyelitis |
| Orthopoxviridae | Vaccinia |
Die Idee, bösartige Geschwulste mit Viren zu therapieren, ist alles andere als neu. Sie basiert auf Zufallsbeobachtungen, die ein Jahrhundert zurückliegen. 1912 musste eine Frau mit einem Gebärmutterhalskrebs gegen Tollwut geimpft werden, weil sie Kontakt mit einem tollwutverdächtigen Tier hatte. Der Impfstoff enthielt damals noch vermehrungsfähige Viren. Nach der Impfung bildete sich der Tumor an der Gebärmutter zurück. Etwa zeitgleich genas ein vierjähriger Junge aus San Francisco von einer Leukämie, nachdem er sich mit Kuhpocken angesteckt hatte.
Die in den 1960er-Jahren unternommenen Versuche, die Einzelfallbeobachtungen in ein Behandlungskonzept umzuwandeln, scheiterten allerdings kläglich. Die eingesetzten Erreger befielen auch gesunde Körperzellen, Tumorzellen wurden nur zeitweise angegriffen und die mit Substanzen aus dem Kulturmedium verunreinigten Viren führten zu intolerablen Nebenwirkungen.
Erst in den 1990er-Jahren wendete sich das Blatt. Wissenschaftler konnten Viren gentechnisch so verändern, dass sie zielgerichtet Tumorzellen infizierten, ohne gesunden Körperzellen zu schaden. Bereits 1991 wurde das erste gentechnische Viruskonstrukt – ein onkolytisches Virus auf der Basis einer Herpes-simplex-Mutante – in Tierversuchen getestet. Ende der neunziger Jahre wurden experimentell einzelne Patienten mit onkolytischen Viren behandelt. Klinische Studien gibt es erst seit wenigen Jahren (2).
Ohne ausreichende Blutversorgung kein Tumorwachstum: Modifizierte onkolytische Vacciniaviren greifen genau hier an.
Foto: psdesign1/Fotolia
Mittlerweile haben Krebsforscher mehr als 20 verschiedene Virusarten identifiziert, die das Potenzial zum Abtöten von Tumorzellen haben. Aus der Infektionsmedizin bekannte Vertreter wie Polio-, Herpes- und Windpockenviren sind darunter. Aber auch Erreger wie das Seneca-, das Sindbis- und das Vesikulo-Virus, die nur wenige Fachleute kennen (Tabelle 1). Viren müssen drei grundlegende Eigenschaften haben, damit sie sich für die onkolytische Therapie eignen: Sie müssen eine Präferenz für bestimmte Zelltypen haben (das Poliovirus beispielsweise für Nervenzellen), ihr genetischer Code ist vollständig entschlüsselt und sie lassen sich mithilfe molekularbiologischer Methoden leicht modifizieren.
Gentechnisch hochgerüstet
Damit die onkolytischen Viren ihr Ziel möglichst effektiv zerstören, bekommen sie mithilfe gentechnischer Verfahren zusätzliche »Werkzeuge«. Diese sollen helfen, Tumorzellen von mehreren Seiten aus in die Zange zu nehmen (1). Die veränderten Mikroorganismen enthalten Moleküle, die auf die Tumorzelle toxisch wirken, übertragen sogenannte Tumorsuppressorgene (Kodierungen, die die Krebszelle am Wachstum hindern) oder induzieren die Bildung von Botenstoffen und tumorabtötenden Zellen wie NK-Zellen (natural killer cells), die ihrerseits das körpereigene Abwehrsystem aktivieren und dieses so programmieren, dass Tumorzellen angegriffen werden (Kasten).
Allerdings »arbeiten« onkolytische Viren nie zu 100 Prozent zielgerichtet. Die Wirksamkeit gegenüber Tumorzellen hängt von vielen Faktoren ab, zum Beispiel der Zahl von geeigneten Rezeptoren auf der Zellhülle, über die Viren eine Zelle »entern« können, oder einem fehlenden »Schutzschild« von Tumorzellen im Gegensatz zu gesunden Zellen. Das Andocken gelingt besonders gut, wenn Krebszellen sogenannte Tumorantigene, also Rezeptoren an ihrer Hülle tragen, für die man dem onkolytischen Virus einen entsprechenden Liganden gentechnisch maßschneidern kann. Wieder andere Viren profitieren von der unkontrollierten Zellteilungsmaschinerie, der eigentlichen Ursache der Ausbreitung von Tumorzellen, indem sie diese für ihre eigene Replikation nutzen.
Gentechnisch optimierte onkolytische Viren können Tumorzellen an verschiedenen Punkten angreifen. Dazu zählen:
Angriffspunkte an der Oberfläche der Krebszelle:
Angriffspunkte im Inneren der Krebszelle:
Das Virus stört oder inhibiert die Replikation der Tumorzelle durch
Systemische Angriffspunkte:
Poliovirus, Quelle: Deutsches Grünes Kreuz
Es ist nicht auszuschließen, dass einige onkolytische Viren in gesunde Körperzellen eindringen. Jedoch wird eine massive Vermehrung von Viruspartikeln durch molekularbiologische Veränderungen im Virusgenom verhindert. Im infektionsmedizinischen Fachjargon handelt es sich um eine abortive, das heißt sich frühzeitig selbst begrenzende Infektion.
Besonders elegant ist der Ansatz, mithilfe der Tumorkiller auch die Blutversorgung der Geschwulst zu unterbrechen. Denn damit Krebszellen unkontrolliert wachsen können, benötigen sie viel Sauerstoff und ausreichend Mikronährstoffe. Um das zu garantieren, induzieren Tumorzellen die Neubildung von kleinen Blutgefäßen, die von allen Seiten in den Tumor hineinsprießen (Neoangiogenese). Da die ausschließlich Krebszellen versorgenden Blutgefäße andere molekulare Kennzeichen auf ihrer Innenseite tragen als normale Blutgefäße, sind sie auch ein potenzielles Ziel für entsprechend gentechnisch veränderte Viren.
Diese Achillesferse nutzten kürzlich erstmals amerikanische Forscher vom Jennerex Biotherapeutics Institut in San Francisco bei Patienten mit fortgeschrittenem Leberkrebs (3). Sie hatten das onkolytische Vacciniavirus JX-594 so modifiziert, dass es sich an tumorspezifische Rezeptoren von Endothelzellen bindet, die die Innenseite von Blutgefäßen wie ein feiner Velourteppich auskleiden. Wurde JX-594 den Patienten über eine Infusion verabreicht, brach die Blutversorgung des soliden Tumors innerhalb weniger Tage zusammen. Dies führte zu einem massiven Absterben von Krebszellen. Da normale Blutgefäße von den therapeutischen Viren nicht angegriffen wurden, beobachteten die Wissenschaftler – zumindest in dieser Untersuchung – keine negativen Effekte auf die Blutversorgung gesunder Organe.
Vor einigen Monaten haben Forscher des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI) in Langen erstmals onkolytisch wirksame Viren erzeugt, die gezielt CD133-positive Krebsstammzellen infizieren und abtöten. Über ihre Forschungsergebnisse berichtete die Gruppe um Patricia Bach und Tobias Abel im Januar im renommierten Journal Cancer Research.
Das Zelloberflächenprotein CD133 gilt als ein charakteristischer Marker für Krebsstammzellen. Die Wissenschaftler haben ein Masern-Impfvirus so modifiziert, dass es dieses Protein als Rezeptor für das Eindringen in die Zelle benötigt.
Tatsächlich griffen die Virustypen MV-141.7 und MV-AC133 nur Tumorzellen an, die CD133 exprimierten. In Mausmodellen für Gliom, Kolonkarzinom und Leberkrebs konnte die Virotherapie das Tumorwachstum reduzieren oder komplett unterdrücken. Bei Mäusen mit Leberkrebs war das modifizierter Virus sogar wirksamer als bisherige onkolytische Viren, die aufgrund einer fehlenden Spezifität alle Tumorzellsubtypen angreifen sollten.
Die Abbildung zeigt CD133-positive Tumorzellen (grün) und benachbarte CD133-negative Zellen (rot). Nach einer Infektion mit den CD133-spezifischen Masernviren sterben nur die grün angefärbten Zellen ab und hinterlassen Löcher im Zellrasen.
Damit onkolytische Viren hoch effektiv Tumorzellen angreifen, aber gleichzeitig gesunde Körperzellen nicht schädigen, müssen sie am molekularbiologischen Reißbrett maßgeschneidert werden (4). Beim Herpes-simplex-Virus beispielsweise, das Lippen- oder Genitalherpes auslösen kann, werden als Erstes sogenannte Latenzgene ausgeschaltet. Dies sind Gensequenzen, die es einem Erreger ermöglichen, über längere Zeit in einer Wirtszelle zu überleben. In einem zweiten Schritt werden Gensegmente herausgeschnitten, die pathogene Eigenschaften des Virus kodieren. Dies soll garantieren, dass der modifizierte Erreger im menschlichen Körper nicht mehr die Erkrankung auslösen kann, die das Wildvirus typischerweise verursacht – selbst wenn einige Viren einmal »aus Versehen« in gesunde Körperzellen eindringen.
Anschließend wird die virale Erbinformation so verstümmelt, dass sich die gentechnisch veränderten Mikroorganismen nicht in gesunden Körperzellen vermehren können. Das heißt, sie können nur noch Kopien von sich selbst herstellen, wenn der EGFR/Ras-Signalweg eingeschaltet ist, eine molekulare Informationssequenz, die in vielen, aber längst nicht allen Tumorzellen hochreguliert ist (4). Schließlich bekommt das Viruskonstrukt spezifische »Schnittstellen«, sozusagen molekulare Anker, die sich nur auf der Oberfläche einer Krebszelle festsetzen können (Ligand-Rezeptor-Bindung).
Zu guter Letzt werden noch Markergene eingefügt. Dadurch lassen sich virusinfizierte Krebszellen durch spezielle Färbeverfahren optisch darstellen. Ebenso kann die Zahl der abgestorbenen Tumorzellen auf diese Weise quantifiziert werden.
Parvoviren verursachen beim Menschen keine Krankheitssymptome, können aber Krebszellen befallen und abtöten. Computergenerierte Darstellung eines Parvovirus H1
Quelle: Antonio Marchini, Deutsches Krebsforschungszentrum
Wie kommt das Virus zum Tumor?
Ein großes Problem ist die Applikation der Viren. Die bisherigen Studien mit onkolytischen Viren erfolgten vorwiegend bei Patienten mit soliden Tumoren, beispielsweise Leberzellkrebs, Geschwülsten im Kopf-Nacken-Bereich oder Gehirntumoren. Um die Viren möglichst nah an ihr Ziel zu bringen, muss der Tumor entweder operativ freigelegt werden oder über besonders lange, speziell geformte Kanülen zugänglich sein. Die Tumorkiller werden dann direkt in das Krebsgewebe injiziert. Das schränkt die für eine Behandlung infrage kommenden Patienten und Tumoren naturgemäß ein und schließt eine Therapie von multiplen Tochtergeschwülsten (Metastasen) aus.
Es wäre ideal, wenn man die therapeutischen Viren über eine Infusion verabreichen könnte. Die gentechnisch veränderten Viren – so die Theorie – suchen sich dann mit großer Präzision selbst ihr Ziel (5). Dies wäre vergleichbar mit einem sich selbst steuernden Projektil mit zahlreichen Sprengköpfen.
Die Praxis hat allerdings gezeigt, dass über diesen Weg nur verhältnismäßig wenige Viren den Tumor erreichen, denn antivirale Zytokine, Komplementfaktoren und Gewebemakrophagen eliminieren das mikrobielle Therapeutikum meistens bereits bei einer ersten Passage durch Lunge, Milz und Leber (6). Wenn das Immunsystem eines Menschen schon einmal Kontakt mit der betreffenden Virusfamilie hatte, werden die »Eindringlinge« trotz ihrer Modifikationen erkannt und mithilfe von neutralisierenden Antikörpern aus dem Weg geräumt. Dies ist besonders beim Einsatz von Adeno- und Reoviren ein erhebliches Manko. Das Immunsystem fast aller Erwachsenen hatte bereits Kontakt mit diesen Erregern, sodass entsprechende Antikörper in großer Menge im Blut zirkulieren (6).
Amerikanische Forscher haben jedoch beobachtet, dass die therapeutischen Viren – quasi versteckt als blinde Passagiere in weißen Blutkörperchen und Blutplättchen – den Antikörpern manchmal »entwischen« und so über Umwege an das Tumorgewebe gelangen (7). Ob man das »Huckepackverfahren« therapeutisch nutzen kann, ist noch unklar.
Erste therapeutische Versuche
Eine Gruppe von Onkologen um Professor Dr. Ulrich Lauer, Abteilung für Innere Medizin, Universität Tübingen, hat sich für einen Mittelweg zwischen systemischer Applikation und lokaler Injektion entschieden (6). Sie wählte Patienten mit fortgeschrittenem Bauchfellkrebs aus, bei denen die Chemotherapie versagt hatte und eine operative Entfernung der Geschwulst nicht möglich war. Die Ärzte infundierten ein onkolytisches Virus auf der Basis des Vacciniavirus (Tabelle 2) über einen permanenten Katheter direkt in die Bauchhöhle (also in die Tasche, die das Bauchfell bildet). Die Patienten erhielten im Abstand von 28 Tagen bis zu vier Mal 107 oder 108 Viruspartikel.
Mithilfe molekularer Marker, die in die therapeutischen Viren eingefügt worden waren, konnten die Forscher nachweisen, dass sich die Vacciniaviren in den Krebszellen vermehrten und Tumorzellen abstarben. In dieser Phase-I/II-Studie wurden bislang sechs Patienten behandelt. Eine Heilung oder zumindest Lebensverlängerung wurde allerdings nicht erreicht. Die Forscher versuchen jetzt, die Dosis sukzessive auf 109 Viruspartikel zu erhöhen (6).
Die Virotherapie hat natürlich auch unerwünschte Wirkungen, doch die sind bislang noch nicht systematisch erforscht. »Die onkolytische Therapie ist vom Ansatz her eine biologische Krebstherapie, die nach bisherigen Erkenntnissen von deutlich weniger Nebenwirkungen begleitet wird als die klassische Chemotherapie«, sagt Studienleiter Lauer. Wie häufig und wie ausgeprägt die Nebenwirkungen sind, lasse sich mit Sicherheit erst beantworten, wenn Studien mit mehreren Hundert Patienten mit unterschiedlichen Krebserkrankungen vorliegen.
Zu erwarten ist, dass die systemische Gabe von Milliarden von Viruspartikeln zu akuten Entzündungsreaktionen im Körper führt, ähnlich wie bei einer viralen Erkrankung mit pathogenen Mikroorganismen. Denkbar ist auch, dass ein massiver Zerfall von Tumorzellen über eine massive Freisetzung von Proteinen zu einer generalisierten Entzündung führt (Tumorlyse-Syndrom).
| Onkolytisches Virus basierend auf | Pharmazeutische Bezeichnung | Eingesetzt bei |
|---|---|---|
| Herpes-simplex-Virus | T-VEC (Talimogene laherparepvec) HSV G207 HSV 1716 (SEPREHVIR) HSV 647 | Melanom Glioblastom Glioblastom Glioblastom |
| Vacciniavirus | JX-594 (Pexa-Vec) | Leberzellkarzinom |
| Adenovirus | H101 ONYX-015 | Karzinome im Kopf-Hals-Bereich Glioblastom |
| Vacciniavirus | GL-ONC1 | Bauchfellkrebs |
| Reovirus | Reolysin | Glioblastom |
Behandlung von Leber- und Hautkrebspatienten
Weiter fortgeschritten ist die Behandlung von Leberkrebs-Patienten. Wissenschaftler des medizinischen Forschungsinstituts der Universität von Pusan, Südkorea, berichteten kürzlich über erste Erfolge (8). Sie verwendeten ein auf Basis des Pockenvirus (Vaccinia) maßgeschneidertes onkolytisches Virus, das zusätzlich zu tumorzerstörenden Eigenschaften die Produktion von humanem GM-CSF, eines wichtigen Wachstumsfaktors von Immunzellen, fördert. Die Ärzte infundierten das Virus direkt in eine Arterie, die einen Krebszellverband in der Leber mit Blut versorgte. 30 Patienten erhielten das Virotherapeutikum JX-594 (Tabelle 2) dreimal im Abstand von 14 Tagen.
Die Patienten, die die höchsten Viruskonzentrationen erhalten hatten, überlebten im Durchschnitt 14 Monate. In der Gruppe, die eine geringe Menge onkolytischer Viren erhalten hatte, waren es dagegen nur sieben Monate (8). Bei einem Patienten traten vorübergehend grippeähnliche Symptome auf, ein weiterer litt an Übelkeit und Erbrechen. Alle anderen vertrugen die Virotherapie gut.
Andere Forscher setzen onkolytische Viren auf der Basis von Reo- und Herpes-simplex-Viren ein. Derzeit laufen verschiedene Phase-II-Studien bei Patienten mit Ovarial- oder Pankreaskarzinomen oder mit Tumoren im Kopf-Nacken-Bereich (9).
Ein von der amerikanischen Pharmafirma Amgen hergestelltes onkolytisches Virus auf der Basis von Herpes simplex wurde bereits in einer Phase-III-Studie getestet. Die Ergebnisse wurden auf dem Kongress der American Society of Clinical Oncology in Chicago vorgestellt (10). In der Studie wurden 436 Patienten mit dunklem Hautkrebs (Melanom) mit T-VEC behandelt. Eine vorläufige Auswertung zeigte einen deutlichen Vorteil der onkolytischen Therapie im Vergleich zu Kontrollpatienten, die nur GM-CSF (Wachstumsfaktor für Immunzellen) bekamen. Während es unter Verum nach einer Beobachtungszeit von zwölf Monaten bei 16 Prozent der Patienten zu einer nachhaltigen Regression des Tumors kam, geschah dies nur bei zwei Prozent in der Kontrollgruppe. Die Studie ist allerdings noch nicht beendet.
Die bisherigen Studien zeigen, dass die Krebsforscher noch weit davon entfernt sind, die Fortschritte in der Konstruktion gentechnisch perfektionierter viraler Tumorkiller in die Praxis umzusetzen. Zwar wurde die Richtigkeit des neuen Therapiekonzepts in zahlreichen Proof-of-principle-Studien nachgewiesen, aber nach wie vor stehen Fragen der Dosisfindung und der Applikationsform im Vordergrund. Auch Art und Häufigkeit von Nebenwirkungen müssen noch viel besser erforscht werden.
Derzeit sind weder in den USA noch in Europa onkolytische Viren als Medikament zur Krebsbehandlung zugelassen. Einzig in China haben die Gesundheitsbehörden ein gentechnisch verändertes Adenovirus zur Behandlung von Tumoren im Kopf-Hals-Bereich registriert. Die Situation wird sich vermutlich rasch ändern, sobald die ersten Phase-III-Studien abgeschlossen sind. /
Hermann Feldmeier ist Arzt für Mikrobiologie und Infektionsepidemiologie. Er hat in Köln, Aachen und Paris Medizin studiert, wurde promoviert und hat Tropenmedizin im Hôpital Pitié-Salpetrière in Paris und im Bernhard-Nocht-Institut in Hamburg gelernt. Er erforschte Infektionskrankheiten im Inland und Ausland. 1990 folgte die Habilitation. Feldmeier war stellvertretender Leiter des Landesinstituts für Tropenmedizin in Berlin und lehrt und forscht seit 1987 in Sachen Tropenmedizin, zuerst an der Freien Universität Berlin und seit 2002 an der Charité Universitätsmedizin in Berlin.
Professor Dr. Hermann Feldmeier, Institut für Mikrobiologie und Hygiene, Campus Benjamin Franklin, Charité Universitätsmedizin, Hindenburgdamm 27, 12203 Berlin, E-Mail: hermann.feldmeier(at)charite.de
