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Talimogen laherparepvec

Viren töten Krebszellen

20.04.2016
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Von Annette Mende, Berlin / Genetisch veränderte Viren, die spezifisch Tumorzellen angreifen und gleichzeitig das Immun­system zu einer Attacke gegen den Krebs aktivieren: Das klingt nach Science-Fiction. Ist es aber nicht. Sondern das Wirkprinzip eines neu zugelassenen Medikaments gegen Hautkrebs.

Talimogen laherparepvec, kurz T-VEC, heißt das Mittel, das Amgen unter dem Handelsnamen Imlygic® auf den Markt bringt. Es handelt sich um ein gentechnisch verändertes Herpes-simplex- Virus vom Typ 1 (HSV-1), das bei Patienten mit malignem Melanom direkt in die Hautläsionen gespritzt wird. Bei einem vom Hersteller ausgerichteten Symposium in Berlin wurde das neue Medikament vorgestellt.

 

Tumorlyse plus Immuninduktion

 

»Die onkolytische Immuntherapie kombiniert die direkte Tumor­lyse mit einer Induktion von Immunantworten gegen den Tumor«, sagte Professor Dr. Jürgen C. Becker vom Westdeutschen Tumorzentrum Essen. Viren eigneten sich dazu besonders gut, weil sie heftige Immunantworten auslösten. »Das menschliche Immunsystem ist evolutionär eigentlich nicht darauf ausgerichtet, Tumoren abzuwehren. Denn diese entwickeln sich meist erst in einem Alter, in dem der Mensch Kinder bekommen und groß­gezogen und damit seinen biologischen Zweck erfüllt hat«, sagte der Onkologe. Viren und Bakterien stellten dagegen bereits im reproduktionsfähigen Alter eine Bedrohung für den Menschen dar und seien daher stark immunogen.

 

Um der Attacke des Immunsystems zu entgehen, hat HSV-1 verschiedene Strategien entwickelt. So sorgt es mit dem Infected Cell Protein 34.5 (ICP34.5) dafür, dass es sich in menschlichen Zellen überhaupt replizieren kann. ICP34.5 inhibiert die Proteinkinase R (PKR), eine zelluläre Kinase, die normalerweise die Proteinsynthese in Virus-infizierten Zellen stoppt. Eine weitere Waffe des Virus im Kampf gegen das Immunsystem ist ICP47, das die Expression von Major-Histocompatibility-Complex (MHC)-Klasse-I-Molekülen reduziert. Diese Proteinkomplexe auf der Oberfläche von Zellen dienen der Antigenpräsentation für zytotoxische T-Zellen, locken also Killerzellen an, die dann die Virus-infizierten Zellen beseitigen.

 

Um HSV-1 für den Einsatz speziell gegen Tumorzellen zu rüsten, wurden in T-VEC die Gene für ICP34.5 und ICP47 entfernt. »In manchen Tumorzellen ist PKR nicht ausgeprägt. Wenn man ICP34.5 entfernt, kann sich das Virus in diesen Zellen vermehren, nicht jedoch in Zellen, die PKR exprimieren«, erklärte Becker. Relativ geringe Mengen von T-VEC führten so bereits zu einer Tumorlyse, während normale Körperzellen nicht angegriffen würden.

 

Die Deletion von ICP47 stellt einerseits sicher, dass das Immunsystem die infizierten Tumorzellen erkennt, und erhöht andererseits über einen weiteren Mechanismus die virale Replikation in den Krebszellen. Um die Immunantwort auf den Tumor noch zu verstärken, wurde bei T-VEC zudem die codierende Sequenz für den menschlichen Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF) in das virale Genom eingefügt. »Das hat die Freisetzung von Tumorantigenen und die Expression lokaler Zytokine zur Folge«, führte Becker aus.

 

Auch Metastasen schrumpfen

 

Dass all das nicht bloß theoretisch funktioniert, konnte der Hersteller in einer Phase-III-Studie an 436 Patienten mit fortgeschrittenem malignem Melanom zeigen. Sie erhielten randomisiert entweder Imlygic intra­läsional oder GM-CSF subkutan. In der Imlygic-Gruppe sprachen 16,3 Prozent der Patienten dauerhaft auf die Behandlung an, das heißt ihre Hautkrebs-Läsionen verschwanden für mindestens sechs Monate ganz oder teilweise. In der Vergleichsgruppe lag die dauerhafte Ansprechrate mit 2,1 Prozent statistisch signifikant niedriger. Unter Imlygic schrumpften bei 34,2 Prozent der Patienten auch Haut­läsionen, die nicht direkt behandelt worden waren, um mehr als die Hälfte, bei 11,3 Prozent traf das auch auf Metastasen im Körperinneren zu. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Schüttelfrost, Fieber, Schmerzen an der Injektionsstelle, Übelkeit, grippeähnliche Symptome und Fatigue. Auch die Reaktivierung einer latenten HSV-1-Infektion mit Lippenherpes und herpetischer Keratitis ist möglich.

 

In Studien zeigte sich, dass Imlygic bei Patienten im Krankheitsstadium IIIB, IIIC und IVM1a besser wirkt als in anderen Stadien. Die europäische Zulassung trägt dem Rechnung, indem sie die Indikation auf diese Stadien beschränkt. In den USA darf Imlygic dagegen in allen Stadien des malignen Melanoms eingesetzt werden. /

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