Neuroinflammation und neue Therapieoptionen |
 | 07.11.2006 16:06 Uhr |
Neuroinflammation und neue Therapieoptionen
Von Sven Siebenand, Mainz
Entzündungsmediatoren sind an der Entstehung vieler Krankheiten beteiligt. Dazu gehören auch Erkrankungen des ZNS wie Morbus Alzheimer und Multiple Sklerose oder die diabetische Retinopathie. Deshalb sind die Botenstoffe geeignete Zielstrukturen für innovative Behandlungsansätze und neue Arzneistoffkandidaten.
»Mehr als eine Million Deutsche sind Alzheimer-Patienten«, informierte Dr. Bernd L. Fiebich auf dem 14. Mainzer Forum für medizinische Chemie. Proinflammatorische Prostaglandine spielen bei der Entstehung dieser Demenzform eine wichtige Rolle, so der Biologe von der Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychosomatik der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg. Vor allem das Prostaglandin E2 (PGE2) ist für physiologische und pathophysiologische Prozesse im ZNS ein Schlüsselmolekül. Die entscheidenden Enzyme für die Bildung von PGE2 sind die konstitutive Cyclooxygenase 1 (COX-1) und die induzierbare COX-2. Die Konzentration der Prostanoide, die physiologisch wichtige Aufgaben wie die Regulation des Schlaf-Wach-Rhythmus und der Körpertemperatur übernehmen, ist unter neuropathologischen Bedingungen deutlich erhöht. So fanden Wissenschaftler in der Cerebrospinalflüssigkeit von Alzheimer-Patienten große Mengen verschiedener Prostaglandine.
Nicht steroidale Antiphlogistika (NSAIDs), die die COX-2 hemmen, könnten somit eine Möglichkeit sein, um Morbus Alzheimer zu verhindern beziehungsweise das Fortschreiten der Demenz zu verzögern. Allerdings führten klinische Studien mit selektiven COX-2-Hemmern auf diesem Gebiet bisher nicht zu den gewünschten Ergebnissen und waren mit Nebenwirkungen verbunden.
Einen anderen Angriffspunkt stelle nun die selektive Hemmung von PGE2 dar, so Fiebich. Diese könnte auf zwei unterschiedlichen Wegen realisiert werden: Zum einen durch die Hemmung des Enzyms PGE2-Synthase, zum anderen durch PGE2-Rezeptorblocker. Insgesamt kenne man vier verschiedene PGE2-Rezeptoren, EP1 bis EP4: mögliche Ziele künftiger Arzneistoffe.
Tryptophan-Abbauprodukte gegen MS
Die Multiple Sklerose (MS) ist eine T-Zell-vermittelte, chronisch entzündliche Erkrankung von Gehirn und Rückenmark, bei der es zur Entmarkung (Demyelinisation) bestimmter Nervenfasern kommt. Als Folge davon können Nervenimpulse nicht mehr richtig weitergeleitet werden. In Deutschland leben zwischen 100.000 und 120.000 MS-Patienten. Dabei haben Frauen ein höheres Erkrankungsrisiko als Männer, berichtete Dr. Michael Platten vom Hertie-Institut für Klinische Hirnforschung der Eberhard-Karls-Universität Tübingen. Zudem zeige die Prävalenzrate von MS eine interessante geografische Verteilung: Auffällig sei, dass der Großteil der Betroffenen auf der Nordhalbkugel lebt.
Der Mediziner erläuterte, dass die essenzielle Aminosäure Tryptophan nur zu weniger als einem Prozent in den Neurotransmitter Serotonin (5-HT), zum Großteil hingegen durch das Enzym Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO) zu sogenannten Kynureninen abgebaut wird. Dieser IDO-vermittelte Abbauweg scheint ein körpereigener immunsuppressiver Mechanismus zu sein. Zu den natürlichen Abbauprodukten von Tryptophan zählen zum Beispiel Anthranilsäure- und Quinolinsäurederivate. Bei der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), einem Tiermodell für Multiple Sklerose, konnten Kynurenine die Aktivierung von T-Zellen erfolgreich unterdrücken. Das synthetische, oral verfügbare Derivat 3,4-Dimethoxycinnamoylanthranilsäure (3,4-DAA) konnte den Schweregrad von EAE ebenfalls senken.
Somit könnten synthetische Derivate von Tryptophan-Metaboliten wie 3,4-DAA künftig eine neue Klasse antiinflammatorischer Arzneistoffe zur Behandlung von T-Zell-vermittelten Autoimmunerkrankungen wie MS darstellen, so Platten.
Erblindung vorbeugen
Adhäsion von Leukozyten an die Gefäßwand, gesteigerte Gefäßpermeabilität und Produktion proinflammatorischer Mediatoren: Die diabetische Retinopathie hat mehrere Charakteristika einer Entzündung. Sie ist die häufigste Erblindungsursache vor dem Rentenalter in westlichen Industrieländern. »15 Jahre nach Krankheitsbeginn zeigen 98 Prozent aller Typ-1-Diabetiker und 78 Prozent der Typ-2-Diabetiker zumindest erste Anzeichen einer diabetischen Retinopathie«, informierte Dr. António Francisco Ambrósio vom Center of Ophthalmology der Universität Coimbra, Portugal. Derzeitig stellt die Lasertherapie die wichtigste Behandlungsmethode dar. Frühzeitig eingesetzt kann die sogenannte Laserkoagulation einem schweren Visusverlust vorbeugen. Allerdings müssen die Patienten gegebenenfalls vermehrte Blendungsempfindlichkeit und Einschränkungen des Dämmerungssehens nach der Behandlung in Kauf nehmen.
In den vergangenen Jahren haben Wissenschaftler eine Reihe von Wirkstoffen dahingehend untersucht, ob sie den Entzündungsprozess im Zuge der diabetischen Retinopathie günstig beeinflussen. »Einige Ergebnisse waren erfolgversprechend«, so Ambrósio. Die intravitreale (in den Glaskörper) Applikation von Triamcinolonacetonid führte zum Beispiel zur Reduktion des diabetischen Makulaödems und zu weniger Gefäßneubildungen. Das Glucocorticoid entfaltet seine entzündungshemmende Wirkung, indem es die Bildung proinflammatorisch wirkender Proteine wie ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1) und VEGF (vascular endothelial growth factor) unterdrückt. Auch Dexamethason sowie das nicht steroidale Antiphlogistikum Celecoxib und der TNF-α-Blocker Etanercept werden derzeit in klinischen Studien zur Behandlung der diabetischen Retinopathie beziehungsweise der altersabhängigen Makuladegeneration (AMD) getestet.
Ein weiterer Therapieansatz sind Wirkstoffe, die gegen den Wachstumsfaktor VEGF gerichtet sind. Aufgrund seiner proliferations- und permeabilitätssteigernden Wirkung trägt VEGF zur Schädigung der Netzhaut bei. Der Wirkstoff Pegaptanib ist ein monoklonaler Antikörper gegen die VEGF-Isoform 165. In klinischen Studien mit Diabetikern konnte Pegaptanib sowohl das Makulaödem reduzieren als auch den Rückgang von Gefäßneubildungen induzieren. Ranibizumab, das Fab-Fragment des VEGF-Antikörpers Bevacizumab, ist ein weiterer VEGF-Inhibitor. Er wurde bereits bei AMD-Patienten getestet, gilt aber auch als mögliche Therapieoption für Netzhautschäden bei Diabetikern, so Ambrósio.
Das Enzym Proteinkinase C-β (PKC-β) scheint ebenfalls einen Einfluss auf das Fortschreiten der diabetischen Retinopathie zu besitzen. Obwohl Hemmstoffe der PKC-β nicht direkt als antiinflammatorische Arzneistoffe gelten, können sie entzündliche Vorgänge an der Netzhaut unterdrücken. Der Wirkstoff Ruboxistaurin ist ein selektiver, oral applizierbarer Inhibitor von PKC-β und ein möglicher Arzneistoffkandidat. In klinischen Studien ließ sich das diabetische Makulaödem durch Einnahme von Ruboxistaurin reduzieren. Einen Einfluss auf die Progression der Erkrankung hatte der Wirkstoff allerdings nicht.
»Nach mehreren Jahrzehnten ohne effektive Pharmakotherapie könnte mit den entwickelten Wirkstoffen eine neue Ära in der Behandlung der diabetischen Retinopathie beginnen«, fasste Ambrósio zusammen.
