Neue Arzneistoffe, neue Hoffnung? |
 | 31.10.2011 12:22 Uhr |
Von Volkmar Tell und Andreas Hilgeroth / Die Alzheimer-Erkrankung ist für die Patienten und ihre Angehörigen oftmals eine große Last. Die verfügbaren Arzneistoffe können den Verlust der kognitiven Fähigkeiten nur eine Zeitlang aufhalten. Ein therapeutischer Durchbruch ist nicht in Sicht. Welche neuen Ansätze zur Beeinflussung der Pathogenese der Demenz gibt es, und welche Erfolge sind zu erwarten?
Die Alzheimersche Erkrankung (AD) ist die häufigste Demenzerkrankung bei älteren Menschen. Die Prävalenz, also die Häufigkeit der Erkrankung, steigt im fortgeschrittenen Lebensalter exponenziell an (1). Nach Schätzungen sind weniger als 10 Prozent der 65-jährigen Menschen betroffen, in der Gruppe der 85-Jährigen jedoch fast 30 Prozent. Da die Bevölkerung weltweit immer älter wird, entwickelt sich AD zu einer Erkrankung mit epidemischen Ausmaßen (2). Mit den aktuell zugelassenen Wirkstoffen kann lediglich eine symptomatische Verbesserung erreicht werden – was den Alltag der Patienten und ihrer Angehörigen aber oft erheblich erleichtert.
Damit Alzheimer-Patienten sich so wohl fühlen, brauchen sie eine individuell abgestimmte, umfassende und liebevolle Betreuung.
Foto: KNA
Die Acetylcholinesterase-Hemmer (AChE-I) Donepezil, Rivastigmin und Galantamin haben im frühen Stadium der Erkrankung eher bescheidene Effekte auf Kognition und Erinnerung (3). Dem auch zeitlich begrenzten Nutzen stehen hohe Kosten und unerwünschte Arzneimittelwirkungen gegenüber. Ein anderer Wirkstoff ist Memantin als einziger Vertreter aus der Gruppe der N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptor-Antagonisten. Jedoch ist sein Nutzen aufgrund neurotoxischer Wirkungen umstritten (3). Welche neuen Alternativen zur etablierten AD-Therapie sind zu erwarten (Abbildung 1)?
Multifaktorielle Erkrankung
Die Alzheimer-Demenz ist pathologisch durch Niedergang und Absterben neuronaler Zellen gekennzeichnet. Die Ursachen dafür sind vielfältig. Ein Acetylcholinmangel vermindert die Erregungsübertragung (Transmission) an cholinergen Neuronen, was zunächst ein Absterben dieser Zellen im basalen Vorderhirn auslöst (2). Amyloid-Plaques, die aus akkumulierten Proteinfragmenten des Amyloidprecursor-Proteins (APP) bestehen, scheinen wiederum einen Einfluss auf die neuronale Transmission von Acetylcholin zu haben (3). Die noch löslichen Proteinfragmente öffnen Kanäle in Zellmembranen, wodurch Calcium einströmen kann: In den neuronalen Zellen vermindert dies unter anderem die Acetylcholinfreisetzung (3). Ein Teufelskreis!
Die extrazellulär auftretenden Amyloid-Plaques sind eines der histopathologischen Merkmale der AD. Sie werden als inaktives Reservoir für die noch löslichen oligomeren APP-Fragmente angesehen, die für die eigentlichen zelltoxischen Wirkungen verantwortlich gemacht werden (2). Neben der Beeinflussung der neuronalen Transmission sollen diese Proteinfragmente eine Rolle bei der Auslösung entzündlicher Prozesse im Gehirn spielen. Dabei entstehen reaktive Sauerstoffspezies (ROS), die mit einer Schädigung von Zellmembranen, Mitochondrien, Lipiden und Proteinen ebenfalls zum neuronalen Niedergang führen (3).
Eine andere Ursache für den Niedergang von Neuronen kann eine permanente Depolarisation postsynaptischer Neuronen sein, die durch den Neurotransmitter Glutaminsäure vermittelt wird. Bedingt ist die pathologische Depolarisation durch eine Hyperaktivität des NMDA-Rezeptors; in der Folge fördern hohe zelluläre Calciumspiegel die Freisetzung von Glutaminsäure (3).
Abbildung 1: Neue Wirkstoffe gegen Alzheimer-Demenz in klinischer Prüfung; oben: Tideglusib greift in die Tau-Pathologie ein; Ladostigil und T-817MA aktivieren neurotrophe Faktoren. Unten: BMS-708163, Etazolat und Scyllo-Inositol sollen die Amyloid-Ablagerungen reduzieren.
Eine weitere wichtige Ursache des Neuronensterbens sehen Forscher in der pathologischen Veränderung des Tau-Proteins und dem Verlust seiner zellulären Funktion. Das physiologische »gesunde« Tau-Protein unterstützt die Funktion der Mikrotubuli in den Zellen. Infolge einer pathologischen Hyperphosphorylierung des Proteins durch Proteinkinasen kommt es zunächst zu einem Verlust der Wasserlöslichkeit und dann zur Aggregation zunächst in helikalen Filamenten, die sich zu neurofibrillären Bündeln (neurofibrillary tangles, NFT) verdichten. Diese Tau-Protein-Ablagerungen treten intrazellulär auf und sind ein weiteres histopathologisches Merkmal der Alzheimer-Demenz (Abbildung 2) (2, 3).
Wirkstoffe gegen die Tau-Pathologie
Die Ursache für die Hyperphosphorylierung liegt in einem Ungleichgewicht von Phosphorylierung und Dephosphorylierung. Maßgeblich beteiligt an der Phosphorylierung von Serin- und Threoninresten sind zwei Serin-/Threoninkinasen, nämlich die Glykogen-Synthase-Kinase (GSK)-3β und die Cyclin-abhängige Kinase (CDK) 5, die über das Protein p35 reguliert wird.
Abbildung 2: Plaque- (links) und Fibrillenablagerungen (rechts) im Mikroskop
Foto: Paul-Flechsig-Institut für Hirnforschung, Leipzig, Neuroanatomie
In den Hirnzellen von AD-Patienten findet man vermehrt die GSK-3β, die zudem hyperaktiv ist. Eine Ursache für die Hyperaktivität wird im toxischen Aβ (Proteinfragment von APP) gesehen. Die GSK ihrerseits soll an der Bildung der Amyloid-Plaques aus Aβ beteiligt sein. In den Hirnzellen von AD-Patienten findet sich zudem anstelle des CDK5-regulierenden Protein p35 eine verkürzte Untereinheit, das p25. Dieses führt zu einer konstitutiven Aktivierung der CDK5 und erklärt dessen Hyperaktivität. Ein Inhibitor der GSK-3β ist NP-12 (Tideglusib, Abbildung 1, oben links). Das Thiadiazolidon-Derivat befindet sich in Phase II der klinischen Prüfung (12). In Tierversuchen mit transgenen Mäusen reduzierte es die Bildung von hyperphosphoryliertem Tauprotein und von Amyloid-Plaques. Ferner soll NP-12 neuroprotektiv wirken, da infolge der gebremsten Taupathologie weniger Neuronen absterben. Überraschenderweise wurde die Selektivität des Inhibitors bezüglich der Hemmung anderer Kinasen bislang nicht untersucht; außerdem hemmt es das isolierte Enzym nur moderat. Ob daher weniger unerwünschte Wirkungen auftreten, bleibt abzuwarten.
Einfluss auf neurotrophe Faktoren
Neurotrophe Faktoren sind Peptide, die eine wichtige Rolle bei Proliferation, Differenzierung und Überleben von Neuronen sowie bei der neuronalen Funktion und Aktivität von Synapsen spielen (13). Hierzu zählen neben den sogenannten Neurotropinen, nämlich dem NGF (nerve growth factor) und dem BDNF (brain-derived neurotrophic factor), auch der GDNF (glial cell-line-derived neurotrophic factor). Die Peptide binden als Liganden an Rezeptoren, die als Proteinkinasen wirksam sind (Abbildung 3). Nach der Bindung erfolgt eine Autophosphorylierung der Proteinkinasen an Tyrosinresten. In der Folge werden weitere Proteine als Signalmoleküle phosphoryliert. Dazu zählen Proteine, die intrazelluläre Signalwege steuern wie die Mitogen-aktivierten Proteinkinasen (MAPK), die an der Zelldifferenzierung und dem Überleben von Zellen beteiligt sind. Störungen in der Kontrolle dieser Signalwege aufgrund eines Mangels an neurotrophen Faktoren verstärken die AD-Pathologie, auch über eine vermehrte Bildung von Aβ infolge einer Hemmung der α-Sekretase-Aktivität, die über diese Signalwege beeinflusst wird (13).
Abbildung 3: Einfluss neurotropher Faktoren auf zelluläre Signalwege und die Beeinflussung durch Ladostigil und Propargylamine
NGF: nerve growth factor; BDNF: brain-derived growth factor; GDNF: glial cell-line-derived neurotrophic factor; TrK/RTK: Tyrosinkinase/Rezeptor- Tyrosin-Kinase; PKC: Proteinkinase C; PI3K/Akt: Phosphatidylinositol-3-Kinase; MAPK: mitogen activated protein kinase; Ras: Proto-Onkogen; sAPPα: neuroprotektives, lösliches APPα-Proteinfragment; GAP-43: growth associated protein 43; Syn: Synapsin
Ein Niedergang cholinerger Neuronen im Gehirn, genauer im Nucleus Basalis von Meynert (NBM) kann experimentell durch die direkte Applikation von CERE-110 verhindert werden (14). CERE-110 ist ein Adenovirus-assoziierter Vektor, der die cDNA zur Kodierung des Neurotropins NGF beinhaltet. Nach direkter Applikation in das Hirnparenchym des NBM nahm die Bildung von NGF im Tierversuch zu. Als Effekte der gesteigerten NGF-Bildung wurden bei älteren Tieren mit geschrumpften Neuronen sowohl eine Stimulierung der Funktion cholinerger Synapsen als auch Verbesserungen in der Kognition beschrieben.
Ladostigil, das aus Rivastigmin und einem Propargylamin besteht, befindet sich in Phase II der klinischen Prüfung (13) (Abbildung 1). Neben den für Rivastigmin beschriebenen cholinergen Wirkungen soll der Propargylamin-Anteil neuroprotektiv wirken: Er schützt Mitochondrien vor schädigenden Einflüssen. Dies wird über eine direkte Aktivierung von Proteinkinase-Signalwegen über die Proteinkinase C und die MAP-Kinasen bewirkt (Abbildung 3). Für Ladostigil wurde ebenfalls eine verstärkte Bildung von BDNF und GDNF nachgewiesen, die über ihre Rezeptoren regulierend auf intrazelluläre Signalwege wirken (13).
Ein weiterer Wirkstoff mit neurotroper Funktion ist T-817MA (Abbildung 1). Das Benzothiophen-Derivat befindet sich in Phase II der klinischen Prüfung (15). In Zellkulturen wurde ein Neuritenwachstum beobachtet, das auf eine Zunahme eines neuronalen Wachstumsfaktors, des Proteins GAP-43, zurückgeführt wurde. T-817MA konnte ferner den durch Aβ und direkte H2O2-Gaben vermittelten oxidativen Stress, der zu Zellmembranschäden führt, unterbinden und wirkte damit neuroprotektiv. Gegenwärtig werden Patienten für die Phase-II-Studie rekrutiert.
Anti-Amyloid-Therapie
Ein therapeutischer Ansatz, der schon länger verfolgt wird, zielt auf die Reduktion toxischer Proteinfragmente aus dem APP ab, die in der Pathogenese eine wichtige Rolle spielen. War vormals der Blick auf die Amyloid-Plaques gerichtet, setzen die Forscher jetzt früher an. So konzentrieren sie sich auf die Vorstufe der Plaques, die löslichen oligomeren Proteinfragmente. Deren toxische Spezies besteht aus 42 Aminosäuren und heißt deshalb Aβ42.
Ein Großteil der neuen Wirkstoffe, die sich in Phase II und III der klinischen Prüfung befinden, haben das sogenannte Aβ als Zielstruktur (4). Einige sollen die Bildung des Aβ-Proteins verhindern, andere dessen Aggregation zu Plaques aufhalten oder deren Löslichkeit und Abtransport fördern. Ob und wenn ja, welchen klinischen Fortschritt diese Stoffe bringen können, lässt sich heute noch nicht prognostizieren.
Die Aβ-Bildung reduzieren
Die toxische Spezies Aβ42 wird aus dem APP durch die enzymatische Aktivität zweier Sekretasen gebildet, der β- und der γ-Sekretase. Die β-Sekretase spaltet vom APP extrazellulär ein C-terminales Peptid ab, das als sAPPβ (soluble APPβ) bezeichnet wird. Das um dieses lösliche, nicht toxische Peptid verkürzte APP wird als C99 bezeichnet und in der Membran durch die γ-Sekretase gespalten, wobei neben dem wenig toxischen Aβ40 die toxische Spezies Aβ42 entsteht (5) (Abbildung 4). Frühe Zielstrukturen in der Entwicklung von AD-Wirkstoffen waren daher die beiden Aβ-bildenden Sekretasen.
Abbildung 4: Bildung von toxischen Aβ-Fragmenten (rechts) aus dem Amyloid-Precursor-Protein (APP) mit Angriffspunkten für β- und γ-Sekretase-Inhibitoren sowie Bildung von neuroprotektivem sAPPα mit dem Angriffspunkt für α-Sekretase-Aktivatoren (oben links)
Mit ersten Hemmstoffen der γ-Sekretase wurde zwar eine Verminderung der Aβ-Bildung erreicht, jedoch keine Verbesserung der Demenzsymptome. Ursache war eine mangelnde Selektivität der Hemmstoffe. Diese Sekretase ist relativ unspezifisch und bevorzugt als Spaltsubstrate allgemein Proteine mit hydrophoben Aminosäuren. So spaltet sie nicht nur C99, sondern auch Notch-1, ein integrales Membranprotein wie das APP. Notch-1 spielt als Rezeptor auf Zelloberflächen jedoch eine zentrale Rolle in der Entwicklung von Nervenzellen (5).
Nicht-selektive γ-Sekretase-Inhibitoren hemmen nicht nur – wie gewünscht – die γ-Sekretase-vermittelte Spaltung von APP, sondern auch die von Notch. Hierdurch kommt es unter anderem zu einer stärkeren Verzweigung der blutversorgenden Gefäße, die deutlich kleiner und dichter wachsen; dies verschlechtert die Sauerstoffversorgung des Gehirns (5). Ferner wird die über Notch vermittelte Ausbildung funktionaler Synapsen gehemmt. Die nicht-selektive Hemmung der γ-Sekretase-Aktivität erklärt auch die beobachteten kognitiven Verschlechterungen, die primär aus der gestörten Bildung der Synapsen resultieren.
In Phase II der klinischen Prüfung befindet sich gegenwärtig noch der Wirkstoff BMS-708163 (Abbildung 1). Er zählt zur sogenannten zweiten Generation von γ-Sekretase-Inhibitoren. Diese Stoffe sind deutlich weniger aktiv, haben aber eine höhere Selektivität in Bezug auf die gewünschte Hemmung der Bildung von Aβ. Beobachtungen an transgenen Mäusen zeigten, dass bei einer 30-prozentigen Verminderung der γ-Sekretase-Aktivität, bestimmt als 30-prozentige Verringerung der Bildung von Aβ, der Notch-Signalweg nicht beeinträchtigt wird und die damit verbundenen unerwünschten Wirkungen nicht auftreten (6). Die Teilhemmung der γ-Sekretase reicht offenbar aus, um eine gewünschte Verminderung in der Aβ-Bildung ohne unerwünschte Notch-Hemmung zu erzielen.
Der Wirkstoff BMS-708163 hat eine deutlich höhere Selektivität für die γ-Sekretase als frühere Sekretase-Hemmer. Durch den Oxadiazolring und die Trifluormethylgruppe konnten die Liquorgängigkeit und die metabolische Stabilität verbessert werden (6). Mit einer Bioverfügbarkeit von 42 Prozent in Studien an Hunden wird der Wirkstoff in den laufenden klinischen Studien peroral verabreicht. Nachteilig ist, dass er die metabolisierenden Enzyme CYP3A4 und 2C19 hemmt. Hier drohen Arzneimittelwechselwirkungen, wenn andere Arzneistoffe über diese Enzyme metabolisiert werden. Ergebnisse aus Humanstudien wurden noch keine veröffentlicht.
Die APP-spaltende β-Sekretase stellt eine weitere Targetstruktur für neue antidemenzielle Wirkstoffe dar. Erste Inhibitoren mit schlechter Hirngängigkeit konnten in Studien an Patienten mit leichten bis mittelschweren Symptomen Kognition und Verhalten nicht deutlich verbessern. Weiterentwickelte Stoffe der zweiten Generation mit besserer Hirngängigkeit erwiesen sich als schlechtere Inhibitoren der β-Sekretase. Aufgrund dieser Probleme ist derzeit kein Wirkstoff in Phase II oder III der klinischen Prüfung (4).
Aufsicht auf den Querschnitt einer Alzheimer-Amyloidfibrille (rot). Im Hintergrund: Amyloidablagerungen (braun) im Hirngewebe eines Patienten mit Alzheimer-Demenz
Foto: Sachse, Fändrich, Grigorieff, MPG
Ein weiterer Ansatz zur Verminderung der Aβ-Bildung besteht darin, die Aktivität einer proteolytischen Sekretase, der α-Sekretase, zu steigern. Dieses Enzym spaltet APP unter physiologischen Bedingungen zu über 90 Prozent. Dabei entsteht lösliches APPα, das als sAPPα bezeichnet wird (Abbildung 4, links) (2). Dieses Peptid hat nachweislich neuroprotektive Wirkungen. Es spielt eine Rolle beim Wachstum von Neuriten sowie der Ausbildung und Funktionalität von Synapsen. Ferner unterstützt sAPPα zellulär vermittelte Lern- und Erinnerungsvorgänge.
Bei Alzheimer-Patienten sind die α-Sekretase-Aktiviät und damit die Bildung von sAPPα reduziert. In der Folge wird durch die Aktivität von β- und γ-Sekretase vermehrt das toxische Aβ42 gebildet.
Etazolat ist ein Wirkstoff in Phase II der klinischen Prüfung (Abbildung 1). Er steigert die Aktivität der α-Sekretase und damit die sAPPα-Bildung (7). In vivo konnte gezeigt werden, dass eine 30-prozentige Steigerung der α-Sekretase-Aktivität die Bildung von toxischem Aβ deutlich verringert und somit die weitere Bildung von Plaques vermieden wird. Die damit erzielte neuroprotektive Wirkung von Etazolat wird durch seine weiteren pharmakologischen Eigenschaften unterstützt. Etazolat ist ein Agonist am GABAA-Rezeptor. Dadurch strömen vermehrt Chloridionen in die Neuronen ein. Dies kompensiert die durch Aβ-vermittelte Hemmung des Ionen-Einstroms. Die Normalisierung des neuronalen Chloridionen-Einstroms wirkt ebenfalls neuroprotektiv gegenüber Aβ, das eine schädigende, gesteigerte neuronale Erregbarkeit verursacht (7). In ersten Studien erwies sich Etazolat als gut verträglich und zeigte bei Patienten in ersten Tests Anzeichen für eine Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten.
Verminderung der Aβ-Aggregation
In Phase II der klinischen Prüfung befindet sich das oral applizierbare und gut ZNS-gängige Cyclohexanhexol-Derivat Scyllo-Inositol (AZD-103) (8). Es ist eines von acht natürlich vorkommenden Stereoisomeren von Cyclohexanhexol mit einer all-trans-Konfiguration der Hydroxylgruppen. Das hydrophile Molekül überwindet die Blut-Hirn-Schranke über passive Diffusion oder einen sättigbaren Transport. Dagegen erfolgt die Aufnahme in Astrozyten und Neuronen über Inositol-Transporter.
Scyllo-Inositol bewirkt eine signifikante Abnahme von unlöslichem Aβ und dem Wachstum der Amyloid-Plaques. Damit verbunden waren Verbesserung der Kognition und der Synapsenfunktionen sowie Lebensverlängerung bei transgenen Mäusen. Auf molekularer Ebene wird eine Bindung sowohl an Aβ-Untereinheiten als auch an gebildete Plaques postuliert. Die damit verbundene Interkalation in die β-Faltblattstruktur der Proteine verhindert einerseits ein weiteres Plaquewachstum, andererseits werden kleine lösliche Aβ-Konformere stabilisiert, sodass eine weitere Zusammenlagerung von Fibrillen unter Bildung von unlöslichem Aβ unterbleibt.
Der Wirkstoff ist nicht in der Lage, aus unlöslichem Aβ lösliches Aβ zu bilden. Interessanterweise wurde unter der Gabe von Scyllo-Inositol eine Abnahme von unlöslichem Aβ bei gleichzeitig unveränderten Mengen an löslichen Aβ beobachtet, was nur mit einer kompletten Beseitigung des unlöslichen Aβ erklärbar ist.
Unlösliche Plaques beseitigen
Eine Beseitigung von schwerlöslichen Aβ-Plaques wird mit Methoden der aktiven und der passiven Immunisierung versucht. Durch Antikörperbindung soll die Löslichkeit von Aβ verbessert und in der Folge eine Abnahme der Aβ-Mengen im Gehirn erreicht werden. Dies soll durch Reduktion der Aβ-Mengen im Plasma ermöglicht werden. Das Prinzip dabei könnte quasi eine Extraktion oder Umverteilung des Aβ aus dem Gehirn ins Plasma sein.
Ein klarer Nachteil dieser Methoden: Sie sind zeit- und kostenintensiv. Die aktive Immunisierung ist vergleichsweise kostengünstiger und gewährleistet bei notwendiger Auffrischung konstant hohe Antikörperspiegel. Ein rascher Effekt wie bei der passiven Immunisierung ist aber nicht zu erwarten. Insbesondere bei älteren Menschen mit einer schlechteren Ansprechrate des Immunsystems auf Impfstoffe bietet eine passive Immunisierung Vorteile.
Aktive Immuntherapie
In Phase II der klinischen Prüfung befinden sich zwei Wirkstoffe. CAD-106 ist ein Impfstoff, bei dem an ein rundes virusähnliches Partikel mehrere Hexapeptide aus sechs Aminosäuren des Aβ (Aβ1-6) chemisch gebunden sind. In Tierversuchen wurden die Bildung von Aβ-spezifischen Antikörpern und eine Verminderung von Aβ-Plaques nachgewiesen. Bei Patienten mit milder bis mittelschwerer AD wurden bei guter Verträglichkeit von CAD-106 neu gebildete IgG-Antikörper ermittelt, wobei keine Hirnentzündungen – wie bei einem ersten Impfstoff dieser Art – auftraten (9). Bei diesem ersten (unverträglichen) Impfstoff wurde als Antigen das gesamte Aβ verwendet.
Das Prinzip, kurze Peptide mit sechs Aminosäuren zu verwenden, wurde bei einem zweiten Impfstoff (Affitop AD-02) ebenfalls erfolgreich umgesetzt, ohne dass autoreaktive T-Zellen aktiviert wurden. In Affitop AD-02 ist die Sequenz der Aminosäuren nicht identisch mit der natürlichen Sequenz. Die daher als »Neoepitop« bezeichnete Sequenz führt zur Bildung von Antikörpern, die mit dem freien N-Terminus von Aβ reagieren (10). Damit ist gewährleistet, dass APP-Proteine, in denen der N-Terminus nicht frei vorliegt, von der Immunreaktion nicht betroffen werden. Im Tierversuch wurden im Gehirn verringerte Aβ-Mengen und weniger Amyloid-Plaques gefunden. Die Kognition der Tiere war verbessert (10). Der Impfstoff war in ersten Humanstudien gut verträglich bei wiederholter subkutaner Applikation. Die Phase-II-Studie läuft noch.
Passive Immuntherapie
Einige wenige monoklonale Antikörper befinden sich in Phase II und III der klinischen Prüfung. Unter Solanezumab, in Phase III der klinischen Prüfung, nahm lösliches Aβ im Hirnliquor zu, erklärbar mit einer Mobilisierung von Aβ aus den Amyloid-Plaques. Das Prinzip der Aβ-Clearance mit einer Umverteilung vom Gehirn zum Blut scheint somit zu funktionieren. Solanezumab wurde in ersten Studien nach Einmalapplikation gut vertragen. Eine Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten konnte hingegen bislang nicht beobachtet werden. Die Sicherheit und letztlich entscheidende Effektivität der Methode wird gegenwärtig in zwei Phase-III-Studien überprüft. Solanezumab bindet an eine mittlere Aminosäuresequenz (16 bis 24) von Aβ (11).
Der monoklonale Antikörper Ponezumab ist ein IgG2-Antikörper, der an das C-terminale Ende von Aβ, und zwar an die Aminosäuren 33 bis 40, bindet. Nach ersten Studien ist er gut verträglich und ähnlich wirksam wie Solanezumab. Auch hier stieg die Konzentration von löslichem Aβ im Liquor an. Der gewünschte Effekt einer Aβ-Clearence soll in weiteren Studien geklärt werden.
Der klinische Nutzen beider Therapien mit monoklonalen Antikörpern wird jedoch kritisch gesehen, da bislang unklar ist, ob auch intraneuronales Aβ erreicht wird. Zum anderen bleibt die Frage offen, ob der Abbau von Aβ-Plaques geschädigte neuronale Funktionen oder ein Fortschreiten der Krankheit günstig beeinflussen kann.
Ernüchternde Bilanz
Gegenwärtig sind nur wenige Wirkstoffe in der Phase III. Das spiegelt das Scheitern sehr vieler hoffnungsvoller Phase-II-Kandidaten in der dritten Phase der klinischen Prüfung wider. Obwohl eine symptomatische Verbesserung für die Patienten durch neue Wirkstoffe durchaus erreichbar ist, ist man von einem Durchbruch noch weit entfernt. Die erhoffte deutliche Verbesserung von Kognition und Verhalten im täglichen Leben konnte mit vielen Wirkstoffen in Phase III der klinischen Prüfung nicht erreicht werden.
Derzeit diskutieren Forscher über eine Multitarget-Therapie, die gleichzeitig mehrere Zielstrukturen erreichen soll. Da die Pathogenese der Alzheimer-Demenz sehr komplex ist und viele dysregulierte Faktoren ineinandergreifen, erscheint es plausibel, mit einer Multitarget-Therapie effektiver und erfolgreicher zu sein. Ein Ziel der Arzneistoffforscher sind Wirkstoffe mit einer selektiven Polypharmakologie, die gleichzeitig mehrere Zielstrukturen treffen und damit deutlichere Effekte versprechen. Es bleibt also spannend. /
Literatur
...bei den Verfassern
Andreas Hilgeroth studierte Pharmazie an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf und wurde dort 1994 promoviert. Nach einer Zeit als Post-Doc wechselte er 1995 mit einem DPhG-Stipendium an das Institut für Pharmazeutische Chemie, Fachbereich Pharmazie, der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, wo er sich im Jahr 2000 für das Fach Pharmazeutische Chemie habilitierte. Er baute dort die Arbeitsgruppe Wirkstoffentwicklung und -analytik auf, deren Leiter er ist. Schwerpunkte seiner von der DFG finanzierten Projekte liegen in der Entwicklung von Inhibitoren multidrug-resistance (MDR)-relevanter Efflux-Pumpen und von Proteinkinasen, die als potenzielle Alzheimer-Therapeutika und Zytostatika untersucht werden. Für seine Forschungsergebnisse wurden er und seine Gruppe mit Preisen ausgezeichnet. Er ist im Editorial Board mehrerer internationaler Zeitschriften und seit 2005 Mitherausgeber der Zeitschrift »Medicinal Chemistry«.
Volkmar Tell studierte von 2005 bis 2009 Pharmazie an der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg. In einem DFG-Forschungsprojekt entwickelt er im Rahmen seiner Promotion neue selektive Proteinkinase-Inhibitoren als Wirkstoffe gegen Neurodegeneration mit dem Schwerpunkt Alzheimer-Erkrankung. Erste Forschungsergebnisse präsentierte er bei der 10. Internationalen Konferenz über die Alzheimersche Krankheit (AD) in Barcelona.
Privatdozent Dr. Andreas Hilgeroth und Volkmar Tell, Institut für Pharmazie, Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, Wolfgang-Langenbeck-Straße 4, 06120 Halle/Saale E-Mail: andreas.hilgeroth(at)pharmazie.uni-halle.de
Links zum Titelbeitrag...
