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Arzneistoffe

Auf der Zielgeraden

27.10.2008
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Arzneistoffe

Auf der Zielgeraden

Von Sven Siebenand, Berlin

 

Für etwa zwei Drittel der rund 30.000 erkannten Krankheiten stehen bisher keine oder nur unzureichende Therapien zur Verfügung. Bosutinib, Bapineuzumab und ein 13-valenter Pneumokokken-Konjugatimpfstoff sind Beispiele für aussichtsreiche Kandidaten, die therapeutische Lücken schließen könnten.

 

Die drei genannten Substanzen sollen nicht nur bei unterschiedlichen Indikationsgebieten zum Einsatz kommen, sie sind auch Beispiele verschiedener Forschungsansätze, denen Wissenschaftler nachgehen: Impfung, Biologicals und aus dem Bereich der klassischen Arzneimittel sogenannte »small molecules«.

 

Neuer Kinasehemmer gegen Krebs

 

Zu Letzteren zählt der bei chronisch myeloischer Leukämie (CML) wirksame Tyrosinkinase-Inhibitor Bosutinib. Die Substanz ist ein aussichtsreicher Kandidat zur Behandlung von CML-Patienten, die gegen bisher eingesetzte Standardtherapeutika wie Imatinib Resistenzen entwickelt haben oder unter nicht tolerierbaren Nebenwirkungen leiden, so Privatdozent Dr. Philipp le Coutre von der Universitätsklinik Charité in Berlin auf einer Pressekonferenz von Wyeth Pharma vergangene Woche in Berlin.

 

CML ist die zweithäufigste Form der chronischen Leukämien. Bei der Erkrankung kommt es zur krankhaften Vermehrung der Leukozyten. Zweites Kennzeichen ist le Coutre zufolge die pathologische Linksverschiebung. Das heißt, auch viele frühe, unreife Granulozytenvorstufen sind im Blut nachweisbar. Charakteristisch ist bei den meisten CML-Patienten das sogenannte Philadelphia-Chromosom ­ ein Erbgutaustausch mit fatalen Folgen. Das Gen, das für die Tyrosinkinase Abl codiert, wird dabei mit dem Bcr-Gen fusioniert. Dadurch steigt die Aktivität der Kinase deutlich an, was zu einer gesteigerten Proliferationsrate und zur Apoptose-Hemmung führt. Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Imatinib, Dasatinib oder Bosutinib blockieren die Abl-Kinase und verhindern so die unkontrollierte Vermehrung der entarteten Zelllinien. Möglich wird das, indem die Substanzen ATP aus dessen Bindungstasche verdrängen, wodurch Phosphorylierungen gehemmt werden.

 

Ein Problem in der Anwendung von Imatinib ist die mögliche Resistenzbildung. Die Ursache dafür liegt in Punktmutationen in der ATP- beziehungsweise Imatinib-Bindungsstelle. »Konformationsänderungen der Bindungsstellen führen dann dazu, dass Imatinib nicht mehr adäquat binden kann«, erklärte le Coutre. Anders sei es bei Kinasehemmern der zweiten Generation wie Bosutinib, die weiterhin binden könnten. Derzeit befindet sich Bosutinib in Phase III der klinischen Entwicklung. Phase-II-Studien hatten bereits eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit bei CML-Patienten gezeigt, die zuvor mit anderen Tyrosinkinase-Inhibitoren behandelt wurden. Im Falle der Zulassung der Substanz käme damit eine Therapieoption für CML-Patienten auf den Markt, die unter Imatinib-Resistenz oder -Intoleranz leiden. Zudem bietet es sich le Coutre zufolge an, Bosutinib für die Firstline-Therapie zu testen. Das findet derzeit in einer randomisierten Phase-III-Studie (Bosutinib 500 mg versus Imatinib 400 bis 600 mg) statt.

 

Immuntherapeutika gegen Alzheimer

 

Neben der Behandlung von Krebserkrankungen stellt angesichts des demografischen Wandels auch Morbus Alzheimer eine der größten medizinischen Herausforderungen dar. Etwa eine Million Menschen in Deutschland leiden derzeit an der neurodegenerativen Erkrankung, rund 200.000 neue Fälle kommen jährlich hinzu. Der Beginn der Neurodegeneration liegt viele Jahre vor dem Auftreten von klinischen Symptomen oder kognitivem Abbau, wahrscheinlich in der dritten, spätestens in der vierten Lebensdekade«, informierte Professor Dr. Michael Heneka vom Universitätsklinikum Bonn. Im Rahmen seines Vortrages wies der Mediziner auf die Bedeutung der Amyloid-Hypothese für die Demenzforschung hin. Danach führt die Ablagerung und Anreicherung von β-Amyloid (Aβ) in Hirnzellen zu deren Funktionsverlust, Tod und damit schließlich zur Demenz. Mit ACC-001 und Bapineuzumab stellte Heneka zwei Substanzen aus der Gruppe der Immuntherapeutika vor, die nach jetzigem Kenntnisstand Ab-Eiweißablagerungen aus dem Gehirn entfernen beziehungsweise deren Ablagerung vorbeugen können.

 

ACC-001 ist ein Aβ-Fragment, das an ein Trägerprotein gebunden ist. Aufgabe des therapeutischen Impfstoffes ist es, Antikörper gegen das Aβ-Peptid im Gehirn von Alzheimer-Patienten zu induzieren. Diese könnten Aβ dann entfernen, bestehende Plaques abbauen und das Entstehen neuer verhindern. Aktuell befindet sich ACC-001 in klinischen Phase-II-Studien.

 

Einen Schritt weiter ist Bapineuzumab. Der humane monoklonale Antikörper gegen Aβ befindet sich bereits in Phase III der klinischen Entwicklung. Er hat eine ähnliche Wirkung wie ACC-001, jedoch handelt es sich nicht um eine aktive, sondern um eine passive Immunisierung. Die Antikörper, die gegen die ersten sieben Aminosäuren von Aβ gerichtet sind, bilden sich nicht erst durch die Impfung im Körper, sondern werden im Labor hergestellt und dann intravenös verabreicht. Die amerikanische Zulassungsbehörde FDA hat dem Hersteller für Bapineuzumab den Fast-track-Status erteilt. Damit will die Behörde die Entwicklung, Zulassung und Markteinführung von neuen Arzneimitteln zur Behandlung schwerwiegender oder lebensbedrohlicher Erkrankungen beschleunigen.

 

Neuer Pneumokokken-Impfstoff

 

»Fast Track« gab es auch für einen 13-valenten Pneumokokken-Konjugatimpfstoff, der sich ebenfalls in Phase III der klinischen Entwicklung befindet. Infektionen mit Pneumokokken können schwere Erkrankungen wie Lungenentzündung, Blutvergiftung oder Hirnhautentzündung verursachen. Laut WHO sind Pneumokokken weltweit die häufigste Todesursache, die durch Impfung hätte vermieden werden können. »In Deutschland empfiehlt die Ständige Impfkommission seit 2006 die Standard-Immunisierung aller Säuglinge beziehungsweise Kleinkinder gegen Pneumokokken«, informierte Professor Dr. Ralf René Reinert von Wyeth Vaccines Research in Paris. Daten aus Europa und den USA belegen dem Mediziner zufolge einen signifikanten Rückgang invasiver Pneumokokken-Erkrankungen nach Einführung des 7-valenten Impfstoffes (in Deutschland Prevenar®) in nationale Impfprogramme. Unerwartet hoch sei auch der Rückgang der Erkrankungen durch Vakzine-Serotypen bei nicht geimpften Personen, die sogenannte Herdenimmunität. Reinert: »Das Kind wird geimpft und der Opa ist gleich mitgeimpft. Eine herrliche Sache.«

 

Der neue Impfstoff basiert auf dem derzeit verfügbaren 7-valenten Konjugatimpfstoff und wird für Kinder und Erwachsene entwickelt. Damit begegnet der Hersteller der sich weltweit verändernden Pneumokokken-Epidemiologie. Seit einigen Jahren werden vermehrt Pneumokokken-Serotypen nachgewiesen, die im derzeitigen Impfstoff nicht enthalten sind. Zusätzlich zu den Serotypen des 7-valenten Impfstoffes (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F und 23F) wird der Neuling daher auch die Serotypen 1, 3, 5, 6A, 7F und 19A enthalten. Vor allem Letzterer ist mittlerweile zum Problemkeim avanciert. Als »Pneumokokken-Star der Presse« bezeichnete Reinert den Serotyp 19A. Im Falle der Zulassung wird der 13-valente Impfstoff die breiteste verfügbare Serotypen-Abdeckung bieten.

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