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Pharmazeutische Chemie

Forschen mit einem Nobelpreisträger

23.10.2012
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Von Daniela Biermann / Peter Gmeiner, Professor für Pharmazeutische Chemie in Erlangen, lieferte Nobelpreisträger Brian Kobilka einen maßgeschneiderten Rezeptorliganden, mit dem Kobilkas jüngster Forschungserfolg erst möglich wurde. Der Pharmazeutischen Zeitung berichtet er von der gemeinsamen Arbeit und Zukunftsplänen.

PZ: Professor Dr. Brian Kobilka erhält den diesjährigen Chemie-Nobelpreis unter anderem dafür, dass er die Struktur G-Protein-gekoppelter Rezeptoren (GPCR) darstellen konnte. Professor Dr. Gmeiner, was ist das Besondere an diesen Kristallstruk- turen?

 

Gmeiner: G-Protein-gekoppelte Rezeptoren sind als Membranproteine besonders schwer zu kristallisieren, da sie sehr instabil und beweglich sind. Hinzu kommt, dass die Bindung zwischen Agonist und Rezeptor häufig relativ schwach ist. Kobilka war sehr kreativ und hat sich viele spektakuläre Tricks ausgedacht, bis ihm die Kristallisation gelang.

 

PZ: Was war Ihr Anteil an der Forschungsarbeit?

Gmeiner: Brian Kobilka und ich, wir kennen uns bereits seit Längerem. 2007 gelang ihm die Kristallisation des ß-adrenergen Rezeptors mit einem Antagonisten, also in einer inaktiven Form, die etwas stabiler ist und damit einfacher zu erhalten war. Eine solche Struktur ist für die Arzneistoffentwicklung von Antagonisten sehr wichtig, entspricht aber andererseits weniger der physiologischen Situation. Daraufhin bot mir Kobilka eine Zusammenarbeit an mit dem Ziel, einen Agonisten zu modellieren und synthetisieren, der möglichst stabil an den Rezeptor bindet, ohne dessen Funktion einzuschränken. Wir dachten relativ bald an einen irreversiblen Agonisten und sind von einem Adrenalin-analogen Pharmakophor ausgegangen, das wir über einen molekularen Abstandhalter mit einer reaktiven Disulfidgruppe versehen haben. An der Bindungsstelle im Rezeptor selbst hat Kobilkas Gruppe durch zielgerichtete Mutagenese eine Histidin- gegen eine Cystein-Gruppe ausgetauscht. Damit konnte unser Agonist eine kovalente Bindung über eine Disulfidbrücke mit dem Rezeptor eingehen. So gelang es, Agonist und Rezeptor gemeinsam zu kristallisieren.

 

PZ: Was kann man mit solchen Kristallstrukturen anfangen?

 

Gmeiner: Sie verbessern einerseits unser Verständnis der GPCR-vermittelten Signaltransduktion und damit der Vorgänge in der Zelle. Andererseits sind GPCR die Hauptangriffspunkte für Medikamente. Auf der Basis dieser hoch aufgelösten Strukturen lassen sich zukünftig gezielt Arzneistoffe entwickeln, die gewünschte Spezifitäten und Selektivitäten aufweisen, bis hin zum Design funktionell selektiver Medikamente. Denn nicht jeder Wirkstoff löst am Rezeptor den gleichen Effekt aus. Je nach Art des Agonisten wird ein bestimmtes G-Protein oder das sogenannte ß-Arrestin aktiviert – mit unterschiedlichem Effekt in der Zelle.

 

PZ: Können Sie ein Anwendungsbeispiel nennen?

 

Gmeiner: Wir arbeiten mit Dopamin-Rezeptoren, die verwandt mit den ß-Adrenorezeptoren sind und auch zu den GPCR gehören. Viele Neuroleptika und Antiparkinsonmittel greifen hier an, oft aber, wie man weiß, mit starken Nebenwirkungen, beispielsweise extrapyramidal- motorischen Störungen. Hier besteht noch ein großes Verbesserungspotenzial. Zum einen können wir bekannte Arzneistoffklassen optimieren. Zum anderen entwerfen wir am Röntgenstruktur-Modell neue Wirkstoffe passgenau. Diese synthetisieren wir anschließend, um sie pharmakologisch zu testen und als Werkzeuge für Herstellung neuer Kristallstrukturen in Kobilkas Labor einzusetzen. So kommen wir in einem interdisziplinären Prozess Schritt für Schritt wichtigen Zielen ent- gegen.

 

PZ: Haben Sie mit Professor Kobilka gesprochen, seit er vom Nobelpreis erfuhr?

 

Gmeiner: Ich habe ihm noch am selben Tag gratuliert und direkt eine Antwort erhalten. Ich freue mich sehr, dass die Kollegen Lefkowitz und Kobilka diese Auszeichnung erhalten haben. / 

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