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DPhG-Jahrestagung

Kleine Moleküle groß im Kommen

22.10.2007
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DPhG-Jahrestagung

Kleine Moleküle groß im Kommen

Von Brigitte M. Gensthaler, Erlangen

 

Arzneistoffe sollen zielgenau wirken, damit ihr Nutzen die potenziellen Nebenwirkungen deutlich überwiegt. Eine Möglichkeit besteht darin, die Arzneistoffe zielgerichtet zu ihrem Wirkort zu schleusen. Ein anderer Weg ist es, möglichst spezifische Zielmoleküle zu finden und selektive Liganden zu entwickeln. Hochschulapotheker forschen in beiden Richtungen.

 

Die Euphorie, dass Biotechnologika in der Postgenom-Ära die Therapie beherrschen werden, hat sich gelegt. »Kleine Moleküle sind die wichtigsten Arzneistoffe überhaupt«, sagte Professor Dr. Christa Müller vom Pharmazeutischen Institut der Universität Bonn bei der DPhG-Jahrestagung in Erlangen. Doch die Genom- und Proteomforschung führt auf die Spur neuer Targets. Beispielsweise sind mehr als 400 G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR) bekannt.

 

Von Adenosin-Rezeptoren zu Krebs

 

In ihrem Arbeitskreis befasst sich Müller mit Pyrimidin- und Purin-Rezeptoren. Rezeptoren, an denen Purine wie Adenin, Adenosin, ADP und ATP andocken, werden in mehrere Familien unterteilt. Adenosin-Rezeptoren (P1) sind GPCR und gliedern sich in vier Subtypen. Zu den Nucleotid-Rezeptoren (P2) gehören die GPCR vom Typ P2Y und die Liganden-gesteuerten Ionenkanäle P2X, jeweils ebenfalls mit mehreren Subtypen. 2002 wurde erstmals auch ein Adenin-Rezeptor beschrieben, der eine neue Familie von GPCR begründet.

 

»P2-Rezeptoren sind schwierige Targets«, leitete die Professorin für Pharmazeutische Chemie ein. Denn die Agonisten sind Nucleotide, die metabolisch instabil, negativ geladen, nicht peroral bioverfügbar und nicht ZNS-gängig sind. Zudem haben sie eine »steile Struktur-Wirkungs-Beziehung«, das heißt, dass die Forscher wenig am Molekül verändern können, ohne dass die Wirkung verloren geht. Nucleotide sind also keine ideale Basis für die Arzneistoffentwicklung.

 

Eine Alternative sind »indirekte Agonisten«. Das sind Stoffe, die den Abbau der extrazellulären Nucleotide hemmen. Daran sind unter anderem Ectonucleotidasen (E-NT) beteiligt. Auch dies ist eine große Gruppe mit vier Proteinfamilien. E-NTPD sind Phosphatasen, die ATP zu ADP und weiter zu AMP abbauen. E-NPP sind Pyrophosphatasen, die immer gleich zwei Phosphatreste abspalten (von ATP zu AMP). Alkalische Phosphatasen spalten fast jedes Phosphat ab. Schließlich spaltet die Ecto-5´-NT das AMP zu Adenosin.

 

Besonders interessant ist die E-NT-Familie für die Krebsforschung. Man weiß heute, dass viele Tumorzellen in hohem Maße E-NTPD und Ecto-5´-NT exprimieren. Das entstehende Adenosin unterdrückt die Immunantwort und fördert die Angiogenese und damit die Metastasierung. Spezifische Enzym-Inhibitoren könnten die Adenosin-Bildung unterdrücken und somit Ansätze für neue Krebstherapeutika bieten, berichtete die Apothekerin anhand von Leitstrukturen aus ihrem Arbeitskreis.

 

Liposomenfracht killt Tumoren

 

Die Photodynamische Therapie (PDT) mit Temoporfin ist bei verschiedenen Indikationen etabliert. Doch die technologische Formulierung des Photosensitizers ist aus wissenschaftlicher Sicht nicht optimal. Liposomen als Trägersysteme könnten die PDT effektiver und verträglicher machen. Professor Dr. Alfred Fahr, Lehrstuhl für Pharmazeutische Technologie der Universität Jena, stellte liposomal verpacktes Temoporfin vor.

 

Eine PDT läuft in zwei Schritten ab. Zuerst wird ein Arzneistoff (ein Photosensitizer) intravenös appliziert und verteilt sich im Körper. Anschließend wird selektiv nur die kranke Stelle, zum Beispiel ein Hauttumor, mit Licht, meist Laserlicht, bestrahlt. Dabei entsteht Singulett-Sauerstoff, der die direkt benachbarten Tumorzellen zerstört.

 

Temoporfin in ethanolischer Lösung ist als Foscan® europaweit für die Behandlung von Kopf-Hals-Tumoren zugelassen und im Handel. Nach der Injektion fällt der hydrophobe Arzneistoff zum Teil im Blut aus. Das Präzipitat löst sich dann langsam auf. Daraus resultiert eine verzögerte Freisetzung. Fahrs Arbeitsgruppe entwickelte eine liposomale Formulierung als Alternative. Die Carrier können hoch beladen werden: Jedes 10. Molekül in der Liposomenmembran kann ein Temoporfin sein. Die Liposomengröße hängt nicht von der Beladung ab und das System bleibt bei der Lagerung stabil.

 

In vivo entsteht das für eine intravenöse Injektion typische pharmakokinetische Profil mit schnellem Anfluten und raschem Abfall der Konzentration im Blutstrom. Im Tumorgewebe steigt die Konzentration rasch an. Dies liegt vor allem an dem relativ »löchrigen« Endothel der tumoralen Blutgefäße. Liposomen bis 100 oder 200 nm können hier aus dem Blut ins Gewebe eindringen; dort entlassen sie das Temoporfin innerhalb weniger Stunden. Wichtig: Die Carrier erreichen ihr Zielgewebe, ohne auf dem Weg dorthin zu viel Wirkstoff zu verlieren. Das Tumorgewebe wird dann sehr selektiv bestrahlt, was die aggressive Reaktionskaskade auslöst.

 

Der Technologe sprach von einem »doppelten Targeting«: Liposomen und Licht fördern die Aktivierung nur am Zielort. Die neue Zubereitung wird unter anderem für die Anwendung bei Prostatakrebs und Kopf-Hals-Tumoren entwickelt und wurde schon mit Erfolg bei Patienten mit Hauttumoren eingesetzt. In vielen Fällen wurde eine komplette Remission erreicht. Die Gewebedefekte werden schon bald mit weitgehend normalem Gewebe aufgefüllt, sodass keine auffälligen Narben zurückbleiben. Außerdem wird die Phase der hohen Lichtsensitivität kürzer; die Patienten können schneller wieder ans Tageslicht.

 

Test am Lungenmodell

 

60 bis 100 m² groß ist die Lungenoberfläche. Das riesige, kräftig durchblutete Areal bietet eine gute Resorptionsfläche für Arzneistoffe. Doch die präzise wissenschaftliche Beschreibung der pulmonalen Absorption ist nicht einfach. Professor Dr. Petra Högger, Würzburg, stellte ein Ex-vivo-Modell mit menschlichen Lungenlappen vor.

 

Zahlreiche Arzneistoffe werden als Inhalativa angeboten, doch nur wenige sollen systemisch wirken. Beispiele dafür sind Inhalationsnarkotika und seit Kurzem auch Insulin. Andere Stoffe wie Bronchodilatatoren, Antibiotika und Glucocorticoide sollen nach der Inhalation nur topisch wirksam werden. Die Corticoide sind derzeit die potentesten antiinflammatorischen Wirkstoffe. Unerwünschte Effekte wie die Anregung der Gluconeogenese und Unterdrückung der Nebennierenrinden-Funktion werden beobachtet, wenn messbare Plasmaspiegel in der systemischen Zirkulation auftreten.

 

Die Inhalation stellt bereits ein Drug targeting dar, da sie die Substanzen in möglichst hoher Konzentration an ihren Wirkort bringt. Eine weitere Option bieten Wirkstoffe mit günstiger Pharmakokinetik. Sie sollen in der Lunge möglichst stabil, aber peroral nicht bioverfügbar sein. Wird der Arzneistoff bei der ersten Leberpassage vollständig inaktiviert, können der verschluckte und der aus der Lunge resorbierte Anteil keine systemischen Effekte entfalten. So ist beispielsweise das altbekannte Beclomethasondipropionat zu 40 Prozent peroral bioverfügbar, Budesonid nur noch zu 11 Prozent und moderne Substanzen wie Ciclesonid praktisch gar nicht mehr (0,5 Prozent).

 

Ein wichtiger Parameter ist auch die relative Rezeptoraffinität (RRA). Das derzeit potenteste Glucocorticoid ist Mometasonfuroat mit einer RRA von 2200 (Dexamethason = 100). Im nächsten Jahr soll Fluticasonfuroat zur Behandlung der allergischen Rhinitis zugelassen werden. Es besitzt eine RRA von fast 3000, informierte die Referentin.

 

Die pulmonale Pharmakokinetik insgesamt zu erfassen, ist mit In-vitro-Modellen nicht möglich. Als neue Ex-vivo-Methode stellte Högger das humane Lungenperfusionsmodell vor. Dabei wird ein menschlicher Lungenlappen, der aufgrund einer Erkrankung operativ entfernt werden musste, künstlich beatmet und durchblutet. Dann kann man messen, wie schnell und in welchem Ausmaß inhalativ zugeführte Corticoide in der Perfusionsflüssigkeit, das heißt der simulierten systemischen Zirkulation, auftauchen. Die ex vivo erreichte Perfusion von 0,5 ml/min/g Gewebe liegt weit unter der natürlichen Durchblutung von 14 ml/min je g Gewebe. Dennoch korreliert die gemessene Pharmakokinetik gut mit In-vivo-Werten, zeigte Högger an Beispielen. Die krankhafte Bronchokonstriktion kann man durch Gabe von Methacholin imitieren.

 

Im Lungenmodell können die Forscher verschiedene Formulierungen und Darreichungsformen eines Wirkstoffs sowie die pulmonale Absorption verschiedener Wirkstoffe vergleichen. Nachteilig ist die relativ kurze Lebensdauer des Organs (zwei bis drei Stunden) und die begrenzte Verfügbarkeit.

 

Für die Patienten bedeuten Wirkstoffe mit optimierter Pharmakokinetik einen Zugewinn an Sicherheit und Effektivität der Therapie, resümierte Högger. Aber sie müssen sie auch richtig anwenden: Je nach Applikationshilfe, Galenik und Inhalationstechnik kommen nur 11 bis etwa 60 Prozent der zugeführten Dosis in der Lunge an. Ein weites Feld also für die Beratung in der Apotheke.

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