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Schmerztherapie

Viele Interaktionen möglich

18.10.2017
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Von Annette Mende, Mannheim / Schmerzen hat jeder ab und zu. Analgetika gehören deshalb zu den am häufigsten angewendeten Medikamenten. Einige mögliche Interaktionen und Nebenwirkungen von Schmerzmitteln verdienen besondere Beachtung.

Bei der Abgabe von Schmerzmitteln zeigt die Apothekensoftware sehr häufig eine Warnung zu möglichen Wechselwirkungen an. Nicht immer folgt da­raus aber ein Handlungsbedarf, sagte Holger Petri von der Zentral-Apotheke der Wicker Kliniken in Bad Wildungen beim Deutschen Schmerzkongress in Mannheim. Um abzuschätzen, ob eine mögliche Interaktion klinisch relevant ist, seien viele Kriterien zu berücksichtigen, darunter die Dauer der Anwendung, die Schwere der Interaktion sowie Alter und Zustand des Patienten. Nur wenn tatsächlich negative Auswirkungen für den Patienten zu befürchten sind, sollten Apotheker Alarm schlagen.

Konkurrenz um Enzyme

 

Viele Analgetika werden über das Cytochrom-P-450-Enzymsystem in der ­Leber verstoffwechselt, metabolische Interaktionen sind daher möglich. »Für den Metabolismus von Opioiden wichtige CYP-Isoenzyme sind CYP2D6 und CYP3A4, für nicht steroidale Antirheumatika CYP2C9«, sagte Petri. Die Inhibition bestimmter CYP-Isoenzyme sei in der Regel schnell einsetzend und reversibel, da es sich meist um eine kompetitive Hemmung handelt. Prinzipiell sei bei Anwendung eines CYP-Inhibitors mindestens für die Dauer seiner Halbwertszeit mit einer Beeinflussung zu rechnen.

 

Die Induktion von CYP-Enzymen braucht dagegen Zeit, weil erst auf der Genebene die Produktion angestoßen werden muss, erklärte Petri. Mit der maximalen Wirkung sei daher erst nach wenigen Tagen bis zu zwei Wochen zu rechnen. Nach dem Absetzen eines CYP-Induktors halte der Effekt ebenfalls noch Tage bis Wochen an. Wichtige Enzym-Modulatoren von CYP2D6 und CYP3A4 zeigt die Tabelle.

 

CYP-vermittelte Interaktionen sind vor allem bei Opioiden klinisch relevant, weil diese eine enge therapeutische Breite haben. Beispiel Oxycodon: Die ­Exposition des hochpotenten Opioids steigt in Kombination mit den starken CYP3A4-Hemmern Itraconazol oder Voriconazol durchschnittlich um das 2,4- beziehungsweise 3,6-Fache. In Kombination mit den starken CYP3A4-Induktoren Johanniskraut oder Rifam­picin sinkt die AUC von Oxycodon dagegen um 50 beziehungsweise 86 Prozent. »Nachdem in der Fachinformation bis 2015 noch stand, dass weder die Hemmung von CYP2D6 noch die von CYP3A4 eine Rolle spielt, heißt es dort jetzt, dass mit einer Beeinflussung zu rechnen ist«, informierte der Apotheker.

 

Das ebenfalls stark wirksame Fentanyl wird auch über CYP3A4 abgebaut; es entsteht der inaktive Metabolit Nor­fentanyl. Die Kombination mit starken CYP3A4-Hemmern führt deshalb zu ­einem Anstieg der AUC von Fentanyl, bei Ritonavir beispielsweise um 87 Prozent, bei Ketoconazol um 33 Prozent. Diese Zahlen wurden jedoch bei oraler Applikation von Fentanyl ermittelt; zu transdermal verabreichtem Fentanyl liegen Petri zufolge noch keine Daten vor.

 

Wie sieht es mit den anderen Opioiden aus? Beim Buprenorphin gebe es zwar auch Hinweise, dass es über CYP3A4 abgebaut wird, »aber bei transdermaler Applikation ist da nichts klinisch Relevantes zu erwarten«, so Petri. Bei Dihydro­codein, Hydromorphon, Morphin, Tapentadol und Tilidin gebe es entweder keine oder nur wenige Interaktionen mit geringer klinischer Relevanz.

 

Additive Effekte

 

Anders als die Enzym-vermittelten meta­bolischen Interaktionen kommen pharmakodynamische Wechselwirkungen dadurch zustande, dass verschiedene Arzneistoffe in Bezug auf eine bestimmte (Neben-) Wirkung additiv wirken. Ein Beispiel ist das Serotonin­syndrom, ein potenziell lebensbedroh­licher Zustand aufgrund einer erhöhten serotonergen Aktivität im Zentralnervensystem. Patienten leiden unter ­Bewusstseinsveränderung, autonomer Instabilität und neuromuskulärer Hyper­aktivität. In der Folge kann es zu massivem Schwitzen, Mydriasis, Tachykardie, Hypertonus, Agitation, Akathisie, Diarrhö, Hyperreflexie, Tremor und Klonus kommen, wobei diese Symptome unterschiedlich stark ausgeprägt sind.

Klinisch relevante CYP-Inhibitoren und Induktoren; Wirkstoffe mit sehr starkem ­Einfluss fettgedruckt

Isoenzym Inhibitoren Induktoren
CYP2D6 Amiodaron, Bupropion, Celecoxib, Chinidin, Cinacalcet, ­Darifenacin, Dimenhydrinat, Duloxetin, Fluoxetin, Levo­mepromazin, Melperon, Metoclopramid, Moclobemid, Par­oxetin (irreversible Hemmung), Perphenazin, Promethazin, ­Propafenon, Ritonavir, ­Sertralin > 150 mg/d, Terbinafin keine bekannt
CYP3A4 Amiodaron, Atazanavir-Ritonavir, Boceprevir, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Cobicistat, Darunavir-Ritonavir, Diltiazem, Dronedaron, Erythromycin, Fluconazol, Fluvoxamin, Fosamprenavir, Grapefruit, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir-Ritonavir, Nelfinavir, Posaconazol, Saquinavir-Ritonavir, Ritonavir, Telaprevir, Verapamil, Voriconazol Bosentan, Carbamazepin, ­Efavirenz, Enzalutamid, Johanniskraut, Mitotan, ­Nevirapin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin, ­Primidon, Rifampicin (induziert auch andere Enzyme, auch Arzneimittel­transporter)

Quelle: Vortrag von Holger Petri beim Deutschen Schmerzkongress 2017 in Mannheim

Bei serotonerg wirksamen Analgetika ist Vorsicht geboten etwa in Kombination mit SSRI- und SNRI-Antidepressiva, MAO-Hemmern, aber auch mit dem Hustenstiller Dextromethorphan, Johanniskraut, dem Antibiotikum Linezolid und Lithium. Als Schmerzmittel mit serotonerger Wirkung nannte Petri die Opioide Codein, Fentanyl, Oxy­codon, Pethidin und Tramadol. Letzteres könne sogar als Monotherapie ein Serotoninsyndrom auslösen. Weniger problematisch seien dagegen Morphin und Buprenorphin, obwohl in diesen Fachinformationen vor der Kombina­tion mit MAO-Hemmern gewarnt wird. »Das halte ich für einen sogenannten Hyperalert, praktisch ist es nicht möglich, damit ein Serotoninsyndrom auszulösen«, sagte Petri. Bei den als Ko­analgetika verwendeten trizyklischen Antidepressiva sollte man vor allem Clomipramin im Auge haben. Die gegen Migräne-Kopfschmerz eingesetzten Triptane sind dagegen, was ein mögliches Serotoninsyndrom angeht, aus Petris Sicht weniger problematisch.

 

Der Dreifachhammer

 

Eine wichtige pharmakodynamische Inter­aktion mit nicht steroidalen Antirheumatika (NSAR) ist der sogenannte Dreifachhammer, auf Englisch triple whammy. Er beschreibt die Kombina­tion eines ACE-Hemmers oder AT1-Ant­agonisten mit einem Diuretikum und einem NSAR, die zu akutem Nieren­versagen führen kann. Sowohl der ACE-Hemmer als auch das Diuretikum ­senken bereits die glomeruläre Filtra­tionsleistung. Kommt nun noch ein NSAR hinzu, kann das der Niere massiv schaden.

 

Was die Meldung schwerwiegender Nebenwirkungen an die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) betrifft, spielen Schmerzmittel keine besonders große Rolle. Die einzige Ausnahme bildet Metamizol (Novaminsulfon), wie Dr. Thomas Stammschulte von der AkdÄ berichtete. »Metamizol ist eine deutsche Besonderheit. In vielen Ländern ist es gar nicht mehr auf dem Markt. Hierzulande wird es aber breit eingesetzt«, sagte Stammschulte.

Gemeldet wird im Zusammenhang mit Metamizol vor allem die Agranulozytose, eine sehr seltene Nebenwirkung, die aber aufgrund der hohen Verordnungszahlen – 2016 waren es allein 203,7 Millionen definierte Tagesdosen zu Lasten der GKV – in einem relevanten Ausmaß auftritt. Patienten können zu jedem Zeitpunkt der Behandlung mit Metamizol eine Agranulozytose entwickeln. »Die typische Symptom­trias ist Fieber, Halsschmerzen und Schluckbeschwerden aufgrund von Schleimhautläsionen«, informierte Stammschulte. Auch die Patienten sollten dafür sensibilisiert werden: »Wenn man das starke Antipyretikum Metamizol einnimmt, darf man eigentlich kein Fieber bekommen. Falls doch, ist etwas nicht in Ordnung.«

 

Die Anwendung des zentral wirksamen Nicht-Opioid-Analgetikums Flupirtin wurde aufgrund der möglichen Lebertoxizität mittlerweile auf maximal zwei Wochen beschränkt. Die AkdÄ erhalte aber immer noch Meldungen zu Leberschäden durch Flupirtin, meistens bei Patienten, die Flupirtin zwar nicht länger als erlaubt, dafür aber wiederholt immer wieder eingenommen hatten. Auch bei einer solchen intermittierenden Anwendung sei daher große Vorsicht geboten.

 

Herzrisiko von NSAR

 

Das Herz-Kreislauf-Risiko von NSAR war in den vergangenen Jahren immer wieder Thema, nachdem 2013 eine große Metaanalyse im Fachjournal »The Lancet« Diclofenac und Ibuprofen ein ähnlich hohes Risiko wie Coxiben attestiert hatte (DOI: 10.1016/S0140-6736(13)60900-9). Naproxen schnitt in der Studie hinsichtlich des kardiovaskulären Risikos vergleichsweise gut ab. Dieses Ergebnis ist aber mit Vorsicht zu genießen, so Stammschulte: »Naproxen kam in der Studie in hohen Dosen zum Einsatz, in denen es auch die Thrombozytenaggregation hemmt. Im Alltag werden aber vor allem niedrige Dosierungen eingesetzt.« /

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