Pharmazeutische Zeitung online
Nicht alkoholische Fettleber

Neue Wirkstoffe in der Pipeline

18.10.2017
Datenschutz bei der PZ

Von Daniel Merk / Als hepatische Manifestation des metabolischen Syndroms hat die nicht alkoholische Fettleber besonders in westlichen Ländern eine erschreckend hohe Prävalenz. Bislang ist noch kein Wirkstoff in der Indikation NAFL zugelassen. Das könnte sich aber bald ändern.

Die nicht alkoholische Fettleber (NAFL) beschreibt eine hepatische Anhäufung von Fettsäuren und Lipiden ab einem ­Anteil von 5 Prozent am Lebergewicht, die nicht auf sekundären Ursachen wie Alkoholmissbrauch, Medikamenteneinnahme, erblichen Stoffwechselerkrankungen oder ähnlichem beruht. Sie ist in den meisten Fällen auf Überernährung und Bewegungsmangel zurückzuführen und mit Typ-2-Diabetes beziehungs­weise dem metabolischen Syndrom ­assoziiert.

Nach aktuellen Schätzungen sind weltweit bis zu 30 Prozent der ­erwachsenen Bevölkerung von einer NAFL betroffen, in westlichen Ländern liegen die Zahlen teilweise sogar noch höher. In Risikogruppen, wie Diabe­tikern, Adipösen und Dyslipidämie-­Patienten, wird von Prävalenzen bis zu 90 Prozent ausgegangen und auch bei bis zu 11 Prozent der Jugendlichen weltweit wird eine NAFL vermutet.

 

Die Lebersteatose ist beispielsweise durch eine Umstellung des Lebensstils reversibel, bleibt sie jedoch bestehen beziehungsweise unbehandelt, können gravierende Folgeerkrankungen auftreten. Die hohe Konzentration von Lipiden, insbesondere freien Fettsäuren, führt in den Leberzellen zu oxidativem Stress, der die Hepatozyten schädigt und in der Folge eine Entzündung der Leber auslösen kann.

Schätzungen ­zufolge entwickeln bis zu 15 Prozent der Patienten mit NAFL eine solche nicht alkoholische Steatohepatitis (NASH). Begünstigt durch oxidativen Stress und die Entzündung kann es dann zum Unter­gang von funktionellem Leber­gewebe durch Apoptose kommen, das durch funktionsloses Bindegewebe ­ersetzt wird. Diese Leberfibrose ist irreversibel und stellt den ersten Schritt in Richtung Leberzirrhose dar. Derzeit sind daher die NAFL und ihre Folgeerkrankungen die zweithäufigste Indikation für Lebertransplantationen und dürften die virale Hepatitis C in wenigen Jahren vom ersten Platz verdrängen. Außerdem können oxidativer Stress und Entzündung in der Leber die Entstehung von Karzinomen fördern. Man schätzt, dass bis zu ein Viertel aller ­hepatozellulären Karzinome auf diese Erkrankung zurückzuführen sind.

 

Obwohl NAFL beziehungsweise NASH also gravierende und weit verbreitete Lebererkrankungen darstellen, wurden sie aus therapeutischer Sicht lange vernachlässigt. Bislang existiert kein zugelassener Wirkstoff zu ihrer ­effektiven Pharmakotherapie und die aktuelle S2k-Leitlinie zur Therapie und Prävention der nicht alkoholischen Fettleber und ihrer Folgeerkrankungen (herausgegeben von der deutschen Diabetes­gesellschaft) sieht vornehmlich die Umstellung des Lebensstils und die Pharmakotherapie von kardiovaskulären Begleiterkrankungen vor. In den USA werden Vitamin E in der Dosierung 800 I.E. täglich bei Patienten ohne Typ-2-Diabetes beziehungsweise Pioglitazon, wenn NAFL und Diabetes gemeinsam vorliegen, empfohlen. Die deutsche Leitlinie rät von diesen Therapieansätzen ausdrücklich ab.

 

Intensive Forschung

 

Aufgrund der engen Verwandtschaft von NAFL und anderen Ausprägungen des metabolischen Syndroms wie Typ-2-­Diabetes oder Dyslipidämien wurden neben Vitamin E und Piogliatzon zahlreiche bekannte Arzneistoffe hinsichtlich ihrer Wirksamkeit bei NAFL und deren Folgeerkrankungen studiert. Dabei haben jedoch orale Antidiabetika, Lipid­senker und Blutdrucksenker weitgehend enttäuscht. Lediglich für den Insulin­sensitizer Pioglitazon, den Lipidsenker Ezetimib und Angiotensinrezeptor-Ant­agonisten, vor allem Telmisartan, konnte eine begrenzte Wirksamkeit nachgewiesen werden. Es bedarf also dringend neuer Arzneistoffe zur effektiven Pharmakotherapie von NAFL und NASH. ­Sicher auch aufgrund der enormen Prävalenz und der entsprechend zu erwartenden hohen Patientenzahlen ist die Forschung nach neuen Wirkstoffen seit einigen Jahren sehr intensiv und hat bereits mehrere vielversprechende Kandidaten hervorgebracht.

 

Die Pipeline der experimentellen Wirkstoffe zur Behandlung von NAFL und NASH wird von zwei Modulatoren nukleärer Rezeptoren, dem steroidalen Agonisten des Farnesoid X Rezeptors (FXR) Obeticholsäure und dem dualen Agonisten des α- und δ-Subtyps des Peroxisomen Proliferator-aktivierten Rezeptors (PPAR) Elafibranor, angeführt. Beide Wirkstoffe befinden sich in groß angelegten Zulassungsstudien mit jeweils 2000 Probanden mit NASH und haben von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA den Status einer Breakthrough Medication (Obeticholsäure) beziehungsweise Fast-Track (Elafibranor) erhalten. Es ist daher mit einer baldigen Zulassung zu rechnen, wenn die Wirksamkeit aus vorherigen Studien in den großen Kollektiven bestätigt werden kann. Obeticholsäure wurde bereits in anderer Indikation, nämlich bei primärer billiärer Cholangitis, zugelassen.

 

Experimentelle Wirkstoffe

Dahinter folgen in früheren Entwicklungsphasen aufgrund der vielversprechenden klinischen Daten von Obeticholsäure zahlreiche nicht steroidale Agonisten des FXR sowie weitere experimentelle Therapieansätze, die andere Zielstrukturen adressieren. Ähnlich wie Obeticholsäure und Elafibranor zielen auch Hemmstoffe der Stearyl-CoA-­Desaturase 1 (SCD1), zum Beispiel das in Phase II befindliche Aramchol, auf eine Senkung des hepatischen Fettgehaltes ab. Das Enzym SCD1 katalysiert die ­Bildung einfach ungesättigter Fett­säuren. Seine Hemmung führt zu verstärktem Abbau von Fettsäuren in der Energiegewinnung, da gesättigte Fettsäuren bevorzugt als Energiequelle ­genutzt werden, während ungesättigte Fettsäuren eher gespeichert werden.

 

Neben oben beschriebenen Therapiestrategien, die primär in den Stoffwechsel von Lipiden und zum Teil von Glucose eingreifen, werden auch anti­apoptotische und antientzündliche Wirkstoffe in der Behandlung der NASH erprobt. Hierzu zählen Caspase-Hemmer, ein Inhibitor der Apoptosis-Signal-regulating Kinase 1 (ASK-1) und Hemmstoffe des Galactose-bindenden Proteins Galectin-3. Für alle diese Zielstrukturen wurde in Tiermodellen eine Verbindung zur NASH hergestellt und eine Wirksamkeit gegen Fibrose und Entzündung beobachtet. Zur klinischen Entwicklung der experimentellen Wirkstoffe sind bislang jedoch nur wenige Daten veröffentlicht.

 

Trotz der erst in den vergangenen Jahren stark intensivierten Forschung an pharmakologischen Behandlungsstrategien für nicht alkoholische Fett­leber und Steatohepatitis besteht also begründete Aussicht auf eine baldige Verfügbarkeit wirksamer Arzneistoffe. Aufgrund der komplexen Pathophysiologie der Erkrankung besteht allerdings auch die Möglichkeit, dass keine der Strategien alleine die Progression auf­zuhalten oder gar einen Rückgang zu bewirken vermag, sondern wie bei ­anderen metabolischen Erkrankungen additive oder synergistische Effekte durch die Modulation mehrerer molekularer Zielstrukturen notwendig sind. /

Der Artikel enthält Auszüge aus einem Vortrag, den Dr. Daniel Merk bei der Jahrestagung der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft (DPhG) Ende September in Saarbrücken gehalten hat.

Mehr von Avoxa