Erkennen, erklären, ersetzen |
 | 02.10.2013 22:27 Uhr |
Von Dorothea Strobach / »Das nehme ich nicht. Ich kann kaum noch schlucken und sehe davon schlecht.« Was wie eine Klage über Befindlichkeitsstörungen klingt, kann eine Zusammenfassung von anticholinergen Nebenwirkungen einer neuen Medikation sein. Diese können sich als Alltagsbeschwerden wie Obstipation äußern oder auch schwerwiegend als Herzrhythmusstörung oder verschlechterte Demenz.
Anticholinerge Nebenwirkungen sind bei Risikogruppen und Risikoarzneistoffen häufig. So berichten 1 bis 40 Prozent der Patienten unter Antipsychotika-Einnahme über anticholinerge Effekte wie Mundtrockenheit, Sehstörungen und Obstipation (1). In klinischen Studien brachen 3 bis 43 Prozent der Patienten mit Dranginkontinenz die Behandlung mit Spasmolytika wegen anticholinergen Nebenwirkungen ab; in der ambulanten Versorgung steigt die Rate bis auf 80 Prozent (2). 37 Prozent der zu Hause lebende Patienten über 75 Jahre in Deutschland nehmen anticholinerg wirkende Medikamente ein (3). Solche Effekte sind in der Literatur für mehr als 600 Arzneistoffe beschrieben (4). Darunter befinden sich viele Arzneistoffe, bei denen dies nicht primär zu vermuten ist.
Nicht verzweifeln! Aufmerksame Apotheker können anticholinerg wirksame Medikamente und deren Risiken erkennen.
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Fallbeispiel: Eine 68-jährige Patientin ist aufgrund einer langjährigen schizophrenen Erkrankung stabil eingestellt auf Olanzapin und Bupropion. Weiterhin nimmt sie Pantoprazol (Dauertherapie nach mehrfachen Ulcera), Tramadol (fest angesetzt bei Arthroseschmerz und NSAR-Unverträglichkeit) und Diazepam (zur Nacht). Vom Urologen erhält sie neu verordnet Ciprofloxacin (Harnwegsinfekt) und Tolterodin (beginnende Dranginkontinenz). Drei Tage nach Einlösen der Rezepte kommt die Patientin erneut in die Apotheke. Sie fühlt sich schlecht, klagt über Unruhe, verschwommenes Sehen, Mundtrockenheit und Obstipation. Sie hatte früher schon Stuhlgangsprobleme, jetzt »geht gar nichts mehr«. Sie möchte Bisacodyl-Dragees und ein Mittel zur Beruhigung kaufen. Was sollte der Apotheker bei diesem Kundenwunsch bedenken?
Periphere und zentrale anticholinerge Effekte
Der Neurotransmitter Acetylcholin ist für viele physiologische Prozesse bedeutsam. Er greift an cholinergen Rezeptoren an, die in nicotinerge und muskarinerge unterteilt werden.
Nicotinerge Rezeptoren (nAChR) sind immer aufgebaut aus fünf von 17 Untereinheiten. Verschiedene Subtypen sind bekannt. Agonisten an nAChR sind beispielsweise Nicotin oder Vareniclin, antagonistisch wirken Atracurium und Vecuronium. Diese Rezeptoren kommen vor allem an Zellen der Skelettmuskulatur, autonomen Ganglien und im ZNS vor und steuern die neuromuskuläre Übertragung.
Bei den muskarinergen Rezeptoren (mAChR) unterscheidet man die Subtypen M1 bis M5, an denen zum Beispiel Pirenzepin (M1), Scopolamin (M2, 4, 5) und Darifenacin (M3) antagonistisch wirken. Bekannte Agonisten (an allen Subtypen) sind das namensgebende Muskarin sowie Pilocarpin. Muskarinerge AChR sind vor allem im ZNS, Herz, Magen-Darm- und Urogenitaltrakt sowie in den Atemwegen zu finden. Sie steuern die neuronale Erregung, Gedächtnis und Lernen, Herzfrequenz, Analgesie und die extrapyramidale Motorik.
Das cholinerge System wird von vielen Arzneistoffen beeinflusst, die therapeutisch erwünschte oder unerwünschte Effekte auslösen können. Anticholinerge Wirkungen lassen sich in periphere und zentrale einteilen. Tabelle 1 zeigt eine Übersicht über mögliche Symptome in Abhängigkeit vom Schweregrad der anticholinergen Aktivität.
| Organsystem | Leicht | Mittel | Schwer |
|---|---|---|---|
| Mund-Rachen-Raum | Mundtrockenheit | störende Mundtrockenheit, Probleme beim Sprechen, reduzierter Appetit | Schwierigkeiten beim Kauen, Schlucken, Sprechen, Mukosaschädigung, Zahn- und Zahnfleischerkrankungen, Unterernährung |
| Auge | leichte Sehstörungen durch Pupillendilatation, Lichtempfindlichkeit, trockenes Auge | Akkomodations-störungen, deutliche Sehstörungen | erhöhtes Sturzrisiko, Glaukomanfall |
| Magen-Darm-Trakt | verminderte Peristaltik und Sekretion im Magen-Darm-Trakt; Magenentleerung verlangsamt, Obstipation | schwere Obstipation, Ileus, veränderte Absorption von Arzneistoffen | |
| Harnwege | Miktionstörungen | Harnverhalt, Harnwegsinfektionen (als Folge) | |
| Herz | erhöhte Herzfrequenz | Überleitungsstörungen, Tachyarrhythmien, Herzinsuffizienz, Angina-Pectoris-Anfall | |
| Haut | vermindertes Schwitzen | Hauttrockenheit | gestörte Thermoregulation bis hin zur Hyperthermie |
| Zentralnerven-system | Benommenheit, Schwäche, leichte Amnesie, Konzentrationsschwierigkeiten | Erregung, Unruhe, Verwirrtheit, Gedächtnisstörungen | schwere Unruhe, Desorientiertheit, Agitation, Halluzinationen, Delirium, Muskelzuckungen, Hyperreflexie, Krampfanfälle, starke kognitive Einschränkungen; zentrales anticholinerges Syndrom |
Eine einschleichende Dosierung vermindert in der Regel die Schwere der anticholinergen Effekte. Leichte Nebenwirkungen sind relativ unspezifisch und werden vor allem bei älteren Patienten oft als altersbedingt hingenommen. Bei multimorbiden Menschen ist es zudem oft nicht einfach, die Symptome zuzuordnen, da sie sowohl durch eine Erkrankung als auch durch ein oder mehrere Medikamente ausgelöst werden können.
Anticholinerg wirksame Substanzen sind bei bestimmten Erkrankungen absolut oder relativ kontraindiziert, zum Beispiel bei Engwinkelglaukom, gastrointestinaler Obstruktion, Myasthenia gravis, Colitis ulcerosa, Prostatahyperplasie, Harnverhalt und Herzrhythmusstörungen. Anticholinerge Wirkungen können sowohl therapeutisch genutzt werden als auch als unerwünschte Arzneimittelwirkung auftreten.
| Arzneistoffgruppe | Vertreter (Beispiele) |
|---|---|
| Antiemetika, Antivertiginosa | Dimenhydrinat, Promethazin, Scopolamin |
| Parkinsonmedikamente | Benzatropin, Biperiden, Trihexyphenidyl, Metixen |
| gastrointestinale Spasmolytika, Sekretionshemmer | Butylscopolamin, Pirenzepin |
| urologische Spasmolytika | Oxybutynin, Tolterodin, Fesoterodin, Darifenacin, Solifenacin |
| inhalative Bronchodilatatoren | Ipratropium, Tiotropium, Aclidiniumbromid |
| Mydriatika | Atropin, Scopolamin, Homatropin, Tropicamid |
| Intensivmedizin, präoperative Medikation | Atropin |
Therapeutisch genutzt wird die anticholinerge Wirkung bei Arzneistoffgruppen wie Antiemetika, Parkinsonmedikamenten, Spasmolytika, Bronchodilatatoren und Mydriatika. Tabelle 2 zeigt eine Übersicht wichtiger Vertreter.
Anticholinerge Wirkung als Therapie
Anticholinerg wirksame Spasmolytika gegen Dranginkontinenz unterscheiden sich in ihrem Profil an muskarinergen Rezeptorsubtypen und der Inzidenz anticholinerger Nebenwirkungen. Berichtet werden vor allem periphere Effekte, allerdings wurden zentrale Wirkungen in vielen Studien nicht erfasst (8). Darifenacin und Solifenacin greifen selektiver an M3-Rezeptoren an; ihr Risiko für anticholinerge Wirkungen außerhalb des Urogenitalsystems ist somit geringer als bei anderen Gruppenvertretern. Nach den Ergebnissen eines umfassenden Reviews kam es unter Darifenacin und Tolterodin zu den wenigsten Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen (9). Insgesamt sind die Abbruchraten hoch: 43 bis 83 Prozent der Patienten beendeten die Therapie innerhalb der ersten 30 Tage, mehr als die Hälfte löste keine Folgeverordnung ein (2).
In der Therapie des Morbus Parkinson werden unter anderem zentral wirksame Anticholinergika eingesetzt. Die Patienten leiden häufig an unerwünschten anticholinergen Wirkungen, sowohl peripher als auch zentral (10). Anticholinerge Parkinsonmedikamente, vor allem Biperiden, werden therapeutisch auch bei extrapyramidal-motorischen Symptomen (EPS) unter Antipsychotika verwendet. Ihr prophylaktischer Einsatz wird nicht empfohlen (11).
| Arzneistoffgruppe | Typische Vertreter |
|---|---|
| Antiarrhythmika | Chinidin, Procainamid |
| Antihistaminika (Sedativa, Antiallergika) | Diphenhydramin, Promethazin, Cetirizin |
| Muskelrelaxanzien | Orphenadrin |
| Ulkusmedikamente | Cimetidin, Ranitidin |
| Antidepressiva | Trizyklika |
| Antipsychotika | Chlorpromazin, Thioridazin, Clozapin, Olanzapin |
| Analgetika | Pethidin, Fentanyl, Methadon, Morphin, Tramadol |
| Benzodiazepine | Diazepam, Temazepam |
Scopolamin wirkt als unselektiver Antagonist an verschiedenen Subtypen muskarinerger Rezeptoren. Bei systemischer Anwendung führt es zu deutlichen peripheren und dosisabhängig auch zu zentralen anticholinergen Effekten (12).
Bei der topischen Applikation von Arzneistoffen am Auge sind systemische anticholinerge Nebenwirkungen nicht zu erwarten. Anders ist dies bei Inhalativa wie Tiotropium und Ipratropium. Die Aufnahme aus dem Gastrointestinaltrakt ist gering, eine gewisse Resorption findet aber über die Lungen statt (13). Bei Patienten mit chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungen erhöhen inhalative Bronchodilatatoren (Anticholinergika) vor allem zu Therapiebeginn das Risiko für einen Harnverhalt. Klinische Bedeutung hat dies bei Männern mit Prostatahyperplasie (13, 14). Widersprüchliche Daten liegen zu kardiovaskulären Effekten vor: Studien und Metaanalysen beschreiben sowohl eine Senkung als auch ein unverändertes oder erhöhtes Risiko kardiovaskulärer Ereignisse unter inhalativen Anticholinergika (13, 15). Als quarternäre Ammoniumverbindungen können Ipratropium und Tiotropium biologische Membranen wie die Blut-Hirn-Schranke schlecht durchdringen, zentrale anticholinerge Wirkungen sind daher nicht zu erwarten (13).
Vorsicht: anticholinerge Nebenwirkungen
Während die anticholinergen Nebenwirkungen von Psychopharmaka gut bekannt sind, ist dies für viele andere Arzneistoffgruppen nicht der Fall. Die Tabelle 3 zeigt eine nicht vollständige Übersicht. Innerhalb der Gruppen gibt es deutliche Unterschiede zwischen den einzelnen Substanzen. Bei den Antidepressiva sind vor allem die Trizyklika (TZA) betroffen, bei denen es aufgrund des unterschiedlichen Rezeptorprofils wiederum substanzbezogene Unterschiede gibt (17).
Schwer wie ein Steinquader kann die anticholinerge Last drücken.
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Die anticholinergen Effekte von Amitriptylin, die unter anderem zur Motilitätshemmung im Magen-Darm-Trakt führen, werden auch therapeutisch genutzt. Zusammen mit den analgetischen Effekten der Substanz tragen sie zur Wirksamkeit bei Reizdarmsyndrom bei. Amitriptylin hat sich hier – in niedrigerer Dosierung als zur Depressionsbehandlung (10 bis 75 mg täglich) – als wirksam erwiesen (18). Die Studienlage ist noch dünn und es handelt sich um einen Off-Label-Use.
Von den Antipsychotika zeigen vor allem die älteren Phenothiazine wie Haloperidol anticholinerge Effekte, die bevorzugt zu Therapiebeginn auftreten und dann häufig nachlassen (17). Betroffen sind aber auch atypische Antipsychotika, vor allem Clozapin und Olanzapin (16). Nach Absetzen von Clozapin wurden Absetzphänomene als cholinerge Rebound-Reaktion beschrieben, die fälschlicherweise einem neu angesetzten, anderen Neuroleptikum als Nebenwirkung zugeordnet werden könnten (6). Ob Atypika als Gruppe wirklich geringere anticholinerge Nebenwirkungen als die klassischen Substanzen haben, ist nicht abschließend geklärt. Apotheker und Arzt sollten bei allen Antipsychotika immer auch an anticholinerge Effekte denken (1, 20).
Opioidanalgetika haben anticholinerge Wirkungen, die im Vergleich zu den TZA zwar wesentlich geringer, aber klinisch relevant sind. Umstellungen auf ein anderes Opioid oder Dosissteigerungen können aufgrund anticholinerger Effekte ein Delirium auslösen (20). Eine niedrige anticholinerge Potenz haben auch Benzodiazepine wie Temazepam und Diazepam (16).
Bei den H1-Antihistaminika wie Diphenhydramin und Dimenhydrinat, die als Antiemetika und Hypnotika eingesetzt werden, ist ihre Verwendung in der Selbstmedikation problematisch. Der Arzt kann mögliche additive Effekte nicht erkennen, und Patienten erwarten durch nicht-rezeptpflichtige Arzneimittel eher keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW). Die sedierenden Eigenschaften von Opioiden, Benzodiazepinen und Antihistaminika können zentrale anticholinerge Effekte wie Verwirrtheit und Delir verstärken und verschleiern.
| Substanz | Anticholinerger Score | Vorschlag zur Senkung der anticholinergen Last |
|---|---|---|
| Olanzapin | 1 bis 2 | Quetiapin oder Risperidon sind nicht anticholinerg; Quetiapin eher sedierend als Olanzapin; Wechsel muss Medikationsgeschichte und Compliance berücksichtigen |
| Bupropion | 0 bis 1 | nur wenig anticholinerg, nicht sedierend, löst eher Schlafstörungen aus; Kombination mit einem sedierend wirksamen atypischen Antipsychotikum diskutieren |
| Pantoprazol | nicht anticholinerg; Indikation für Dauertherapie regelmäßig prüfen | |
| Tramadol | 1 bis 2 | Indikation zur Dauertherapie prüfen; Morphin oder Fentanyl sind eventuell weniger anticholinerg |
| Diazepam | 1 | mittelfristig absetzen (akut sicher nicht möglich bei bestehender Unruhe); ausschleichen nach Plan |
| Ciprofloxacin | nicht anticholinerg; Kurzzeittherapie, daher kein Handlungsbedarf | |
| Tolterodin | 3 | Überprüfung der Indikation; eventuell Umstellung auf Darifenacin oder Solifenacin |
| Summe | 6 bis 9 |
Anticholinerge Effekte werden für viele Arzneistoffe diskutiert, bei denen dies nicht primär zu erwarten ist. Darunter fallen Substanzen wie Cimetidin, Prednisolon, Theophyllin, Furosemid und Digoxin (6, 16). Clonidin ist ein Antagonist an zentralen, präsynaptischen Alpha-2-Rezeptoren. Die präsynaptische Inhibition reduziert die Acetylcholinfreisetzung, was wiederum eine verminderte neuronale Stimulation der Speicheldrüsen und Mundtrockenheit auslösen kann (5).
In den letzten Jahren wurden verschiedene Risikoskalen erstellt, die die anticholinerge Potenz von Arzneistoffen vergleichen und zur Ermittlung der anticholinergen Gesamtbelastung herangezogen werden.
Anticholinerge Potenz und Last
Basis dieser Skalen sind Daten zur anticholinergen Aktivität in vitro und im Serum, Literaturangaben über solche Wirkungen und Expertenkonsensus (16, 21). Den Substanzen wird ein anticholinerger Score auf einer Skala von 0 bis 3 zugeordnet.
In den derzeitigen Risikoskalen findet man zum Teil deutliche Unterschiede in der Bewertung einzelner Substanzen. Einige beziehen sich auf periphere, andere auf zentrale und periphere Effekte. Ophthalmische und inhalative Anwendungen werden unterschiedlich berücksichtigt (16, 21).
Eine umfassende Gegenüberstellung von sieben Risikoskalen wurde 2013 publiziert (16). Auch im Internet sind anticholinerge Risikoskalen verfügbar, zum Beispiel kostenfrei die »Anticholinergic Risk Scale« der Kansas Foundation for Medical Care und die »Anticholinergic Cognitive Burden«-Liste (ACB) des Indianapolis Discovery Network for Dementia (siehe Linkliste unter www.pharmazeutische-zeitung.de).
Die »anticholinerge Last« eines Patienten wird durch Addition der anticholinergen Scores aller Arzneistoffe ermittelt. Tabelle 4 zeigt die Auflistung für das eingangs aufgeführte Fallbeispiel. Für die Einschätzung des individuellen Risikos müssen jedoch weitere Faktoren berücksichtigt werden wie Dosierung, Applikationsweg, Permeabilität der Substanz durch die Blut-Hirn-Schranke, Einschränkungen der Eliminationsleistung und Arzneimittelinteraktionen. So ist das Risiko für Mundtrockenheit, zum Beispiel unter Tolterodin, dosisabhängig: unter 2 und 4 mg höher als unter 1 mg. Oxybutynin oral führt mit höherer Wahrscheinlichkeit zu unerwünschten Effekten als Oxybutynin transdermal (22). Butylscopolamin hat eine quaternäre Ammoniumstruktur, passiert schlecht durch Membranen und hat eine orale Bioverfügbarkeit unter 1 Prozent. Zentrale anticholinerge Effekte sind daher nicht zu erwarten. Cimetidin wird zu 50 bis 75 Prozent renal eliminiert, bei Niereninsuffizienz steigen der Serumspiegel und damit das Risiko anticholinerger Effekte.
Patienten mit Morbus Parkinson oder demenziellen Erkrankungen sowie gebrechliche Menschen sind besonders gefährdet, anticholinerge Nebenwirkungen zu erleiden.
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Viele Psychopharmaka werden extensiv hepatisch metabolisiert und sind anfällig für Interaktionen auf der CYP-Ebene. Ein Beispiel: Die Addition von Valproinsäure, einem CYP-Inhibitor, zur Augmentation einer antidepressiven Therapie mit Amitriptylin kann zu starken anticholinergen Effekten führen, in Einzelfällen bis zum Delir (23).
In verschiedenen Studien wurde mithilfe der Risikoskalen ein kumulatives Risiko anticholinerger Effekte bei gleichzeitiger Therapie mit mehreren entsprechenden Substanzen gezeigt. Das allgemeine Risiko peripherer und zentraler anticholinerger Nebenwirkungen war erhöht, Aufmerksamkeit, Gedächtnisleistung und Fähigkeiten der Alltagsaktivitäten erniedrigt (24-27). Alte Patienten reagieren besonders sensibel. Studien zeigen einen Zusammenhang mit der Schwere eines Delirs, einem erhöhten Risiko für Stürze und einer erhöhten Mortalität (28-30).
Welche Patienten sind besonders gefährdet?
Zu den Risikogruppen gehören Patienten mit psychiatrischer Medikation, mit Demenz und Morbus Parkinson oder unter Polymedikation sowie alte Menschen. Ebenso gehören alle Patienten dazu, bei denen Anticholinergika therapeutisch eingesetzt werden.
Psychopharmaka sind die wichtigste Stoffgruppe mit klinisch relevanten anticholinergen Nebenwirkungen, vor allem Antidepressiva, Neuroleptika und Benzodiazepine. Problematisch für die Compliance ist, dass die Nebenwirkungen sofort auftreten, während es bei Antidepressiva mindestens zwei Wochen bis zum deutlichen Wirkungseintritt dauert.
Alte Patienten sind aus verschiedenen Gründen besonders gefährdet. Generell ist ihre Metabolisierungs- und Eliminationskapazität eher eingeschränkt, und es kann zu altersabhängigen Veränderungen der cholinergen Transmission kommen (lesen Sie dazu auch Titelbeitrag in PZ 33/2013) (6, 31). Leichte anticholinerge Effekte, die bei jüngeren Erwachsenen störend, aber nicht einschränkend sind, können zusammen mit Begleiterkrankungen beim Senior zu deutlich schlechterer Lebensqualität und erhöhter Morbidität führen.
| Arzneistoff 1 | Mögliche UAW | Arzneistoff 2 | Mögliche UAW von Arzneistoff 2 |
|---|---|---|---|
| Anticholinerg wirksame Substanzen (Wirkung oder Nebenwirkung) | Obstipation | Laxanzien | Elektrolytverschiebungen, Herzrhythmusstörungen |
| Mundtrockenheit | befeuchtende Mundsprays | ||
| trockene Augen | befeuchtende Augentropfen | ||
| Harnverhalt | Distigmin, Pyridostigmin (periphere Cholinesterasehemmer) | Durchfall, starker Speichelfluss | |
| Engwinkelglaukom | Pilocarpin (lokal), Acetazolamid (systemisch) | Elektrolyt- und Flüssigkeitsverschiebungen | |
| Verwirrtheit, Unruhe, agitiertes Delir | Benzodiazepine | Sedierung verstärkt Verwirrtheit und Delir | |
| Trizyklika | anticholinerge Effekte | Bethanechol (orales Cholinergikum) | Tremor, Diarrhö, Bauchkrämpfe |
| Cholinesterasehemmer | Dranginkontinenz | anticholinerge Spasmolytika | Verschlechterung von Kognition und Demenzverlauf |
| Antipsychotika | extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen | Anticholinergika (Biperiden) | Mundtrockenheit, Obstipation, … |
| Clozapin (Agonist an M4-Rezeptoren) | Hypersalivation | Pirenzepin | Obstipation, Akkomodationsstörungen |
| Diuretika (bei Hypertonie) | verstärkte Diurese mit Inkontinenz | anticholinerge Spasmolytika | Kreislaufbeeinflussung (Tachykardie, Hypotonie) |
| anticholinerge Parkinsonmedikamente (Trihexyphenidyl und andere) | Übelkeit, Erbrechen | Metoclopramid | extrapyramidal-motorische Störungen; antidopaminerg! |
Die PRISCUS-Liste für ungeeignete Arzneimittel im Alter berücksichtigt die anticholinergen Effekte von Arzneistoffen. Polymedikation kann über Arzneimittelinteraktionen und die Addition verschiedener UAW das Risiko für ernsthafte Folgen erhöhen. So wird zum Beispiel das Sturzrisiko sowohl durch anticholinerge als auch durch sedierende Substanzen gesteigert. Alte Menschen leiden zudem oft an Erkrankungen, bei denen Anticholinergika therapeutisch eingesetzt werden, wie Morbus Parkinson oder Dranginkontinenz. Weiterhin sind sie anfällig für die Entstehung eines Delirs.
Vorsicht Delirium
Das Delirium ist ein potenziell lebensbedrohlicher Zustand, der innerhalb kürzester Zeit (Tage bis Sunden) auftreten kann. Die pathophysiologischen Ursachen sind nicht abschließend geklärt, Störungen der zentralen cholinergen und dopaminergen Transmission spielen eine wichtige Rolle. 30 bis 50 Prozent der älteren Patienten leiden während eines Krankenhausaufenthalts an einem Delir, knapp ein Drittel davon gilt als arzneimittelinduziert.
Die Einnahme anticholinerger Arzneistoffe ist ein unabhängiger Risikofaktor für das Entstehen eines Delirs (28, 32). Bei Patienten, die weitere Risikofaktoren wie ZNS-Erkrankungen, Niereninsuffizienz oder sensorische Einschränkungen haben und die akut ins Krankenhaus kommen, sollte der Nutzen anticholinerger Medikation kritisch hinterfragt werden.
Auf die Gedächtnisfunktion achten
Besonders zu beachten ist die kognitive Verschlechterung unter Anticholinergika bei alten Menschen und Demenzpatienten. Studien zeigen einen Zusammenhang zwischen dem Ansetzen einer anticholinergen Medikation und der kognitiven Verschlechterung oder einem erhöhten Risiko, eine Demenz zu entwickeln (3, 33, 34). Diese Substanzen sollten bei Demenzpatienten daher nicht eingesetzt werden. Ihre Auswirkungen auf die Kognition sind bei der Nutzen-Risiko-Abwägung zu bedenken.
Der Einsatz von Anticholinergika bei Patienten mit Morbus Parkinson sollte nie unkritisch erfolgen, da diese Patientengruppe besonders vulnerabel gegenüber Veränderungen der Kognition und des autonomen Nervensystems ist. Die Erkrankung geht selbst mit gastrointestinalen Symptomen wie Obstipation einher, die sich durch Anticholinergika verstärken (35).
Ausgehend von den einzelnen anticholinergen Effekten im Organismus ergeben sich bestimmte Patientengruppen, bei denen aufgrund von Koerkrankungen besondere Vorsicht geboten ist. Als Beispiel: Anticholinerge Effekte sind nicht erwünscht bei Patienten mit vorgeschädigter Mundschleimhaut nach einer Chemo- oder Strahlentherapie. Mundtrockenheit verschlechtert die Mukositis, die schmerzhaft ist und bei schwerem Verlauf das Therapieergebnis gefährden kann.
Verordnungskaskaden im Fokus der AMTS
Verordnungskaskaden rücken zunehmend in den Fokus der Arzneimitteltherapiesicherheit (AMTS). Man versteht darunter die Verordnung neuer Arzneistoffe, um die Nebenwirkungen einer bestehenden Medikation zu behandeln. Tabelle 5 zeigt mögliche Verordnungskaskaden, an denen Anticholinergika beteiligt sind. Dabei ist beispielhaft immer eine mögliche UAW einer Verordnung mit einer weiteren Folge der Zweitverordnung dargestellt, die sich auf das ursprüngliche Krankheitsbild ungünstig auswirkt oder schwere Konsequenzen nach sich ziehen kann.
Manchmal kann eine Dosisreduktion die Nebenwirkungen mildern.
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Besonders kritisch: muskarinerge Spasmolytika zur Behandlung einer Dranginkontinenz bei Patienten mit Demenz, die Cholinesterasehemmer erhalten. Substanzen wie Rivastigmin, Galantamin und Donepezil hemmen vor allem zentral den Abbau von Acetylcholin, haben aber auch periphere Wirkungen und können beispielsweise zu Dranginkontinenz führen. Verschiedene Untersuchungen haben gezeigt, dass Patienten unter der Therapie mit Cholinesterasehemmern eine höhere Wahrscheinlichkeit hatten, parallel anticholinerge Spasmolytika zu erhalten (34, 36). Diese Kombination ist besonders bedenklich, da anticholinerge Substanzen die Kognition und den Demenzverlauf verschlechtern.
Um seine Patienten pharmazeutisch gut betreuen zu können, sollte der Apotheker die wichtigsten anticholinergen Wirkungen kennen – und erkennen, wenn ein Patient Hinweise darauf zeigt. Der neue oder verstärkte Wunsch nach Laxanzien oder befeuchtenden Augentropfen, Klagen über neu aufgetretene Sehstörungen oder Kreislaufbeschwerden können solche Warnsignale sein. In einer Medikationsübersicht, insbesondere bei Beachtung neu angesetzter Substanzen, kann eine anticholinerge Nebenwirkung als mögliche Ursache identifiziert werden (Tabelle 5).
Bei Risikopatienten mit Multimedikation ist es oft hilfreich, sich die anticholinerge Last anzusehen. Diese fällt nicht selten überraschend hoch aus, da eben auch viele Substanzen ohne primäre anticholinerge Wirkung entsprechende Scores aufweisen.
Werden risikobehaftete Arzneistoffe verordnet, sollte der Apotheker den Patienten nach Möglichkeit auf anticholinerge Nebenwirkungen hinweisen. Dies ist insbesondere bei psychiatrischen Patienten schwierig, da die Beratung die Compliance nicht gefährden darf. Andererseits sind anticholinerge Effekte oft so störend, dass sie die Compliance ebenfalls negativ beeinflussen (6, 19, 37).
Sorgfältig abwägen und beraten
Die Frage, ob man bewusst eine Verordnungskaskade in Gang setzt und anticholinerge Nebenwirkungen mit einem weiteren Präparat behandeln soll oder nicht, lässt sich nur individuell beantworten. Wenn die Therapie unverzichtbar ist oder die Nebenwirkungen für den Patienten tolerabel sind, wird die Nutzen-Risiko-Abwägung eher für eine Komedikation sprechen. So ist es medizinisch sinnvoll, einem Patienten, der nach mehreren Therapieversuchen endlich gut auf das stark anticholinerge Antidepressivum Trimipramin eingestellt ist, wegen auftretender Obstipation auch längerfristig ein Laxans auf Macrogolbasis zu verordnen.
Der Apotheker sollte aber immer hellhörig werden, wenn Anticholinergika parallel mit Cholinesterasehemmern verordnet werden. In Rücksprache mit dem behandelnden Arzt sollte er klären, ob diesem die Problematik der Kombination bewusst ist.
Treten anticholinerge Nebenwirkungen auf, stehen oft risikoärmere Substanzen aus der gleichen Wirkstoffgruppe zur Verfügung. Tabelle 6 zeigt eine Auswahl. Ob ein Wechsel therapeutisch möglich ist, muss der Arzt individuell entscheiden; der Apotheker kann wertvolle fachliche Informationen beisteuern.
Angesichts der Belastung durch anticholinerge Nebenwirkungen stellt sich immer wieder die Frage, ob der Arzneistoff abgesetzt werden sollte. Bei Patienten mit EPS unter Antipsychotika wird empfohlen, nach dreimonatiger erfolgreicher Therapie mit Anticholinergika einen Absetzversuch zu starten (11). Die anticholinerge Substanz sollte immer nur schrittweise reduziert werden, da es sonst zu Entzugssyndromen mit überschießender cholinerger Aktivität kommen kann (10, 11).
Die Tabelle 4 zeigt Überlegungen zur Therapieumstellung bei der Patientin des eingangs gezeigten Fallbeispiels.
| Substanzgruppe | Anticholinerge | Nebenwirkungen | Kommentar |
|---|---|---|---|
| stark | schwach | ||
| Trizyklika | Amitriptylin Clomipramin Doxepin Trimipramin | Desipramin (Nortriptylin) | Einstufung von Nortriptylin nicht einheitlich in der Literatur |
| SSRI | Paroxetin | Citalopram | Paroxetin: SSRI mit höchster Affinität für M-Rezeptoren, aber etwa 15 x schwächer als Amitriptylin |
| anticholinerge Spasmolytika | Oxybutynin Fesoterodin | Darifenacin Solifenacin Trospiumchlorid | Dari- und Solifenacin selektiv für M3-Rezeptoren; Trospiumchlorid nicht zentral wirksam |
| klassische Antipsychotika | Chlorpromazin Thioridazin | Fluphenazin Haloperidol | |
| Atypika | Clozapin Olanzapin | Aripiprazol Quetiapin Risperidon |
Anticholinerge Nebenwirkungen verschwinden im Allgemeinen bald nach dem Absetzen. Verschiedene Untersuchungen zeigten, dass auch kognitive Einschränkungen reversibel sind (33). Dies ließ sich allerdings nicht in allen Studien reproduzieren, wobei möglicherweise eine zu kurze Beobachtungsdauer eine Rolle spielt (39, 40). Ein wichtiges Ergebnis dieser Absetzstudien war, dass die Therapie mit anticholinerg wirkenden Substanzen oft ohne negative Effekte beendet werden konnte. Im Klartext: Sie war für den Patienten nicht nötig.
Zusammenfassung
Anticholinerge Nebenwirkungen können von harmlosen Begleitsymptomen bis hin zu schweren Erkrankungen reichen. Sie werden häufig übersehen oder als alters- oder krankheitsbedingt hingenommen. Klinisch relevante anticholinerge Effekte sind für zahlreiche Substanzen aus diversen pharmakologischen Gruppen beschrieben. Die anticholinerge Last, die aus den Effekten der gesamten Medikation errechnet wird, gibt einen Anhaltspunkt für das individuelle Risiko von UAW. Arzt und Apotheker sollten Risikogruppen und -substanzen in der täglichen Praxis beobachten. Anticholinergika in Verordnungskaskaden sind kritisch zu hinterfragen. Der Apotheker kann Arzt und Patient fachlich kompetent beraten, damit die Compliance unterstützen und inadäquater Medikation und Verordnungskaskaden entgegenwirken. /
Dorothea Strobach studierte Pharmazie an der Universität Greifswald. Sie arbeitete vier Jahre in einer öffentlichen Apotheke und erwarb den Fachapotheker für Offizinpharmazie. Seit 1999 arbeitet sie am Klinikum der Universität München in der Krankenhausapotheke, Abteilung Arzneimittelinformation. 2004 promovierte sie bei Professor Dr. Lorenz an der LMU München in der Arteriosklerose-Grundlagenforschung. 2011 legte sie die Prüfung zum Fachapotheker für Klinische Pharmazie ab. Sie ist als Dozentin in der Ausbildung von Pharmazie- und Medizinstudenten tätig.
Dr. Dorothea Strobach, Klinikum der Universität München, Apotheke Großhadern, Marchioninistraße 15, 81377 München E-Mail: dorothea.strobach(at)med.uni-muenchen.de
