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Mukoviszidose

Auf der Suche nach neuen Wirkstoffen

06.10.2008
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Mukoviszidose

Auf der Suche nach neuen Wirkstoffen

Von Brigitte M. Gensthaler, München

 

Eine Mukoviszidose besteht von Geburt an, auch wenn sie oft erst spät diagnostiziert wird. Die Arzneitherapie kann das Leben der Betroffenen deutlich erleichtern und verlängern. Weltweit läuft die Suche nach neuen Wirkstoffen auf Hochtouren. 

 

In der EU sind etwa 60.000 Menschen von einer Mukoviszidose (Cystische Fibrose, CF) betroffen. Die Patienten brauchen eine umfangreiche Therapie. Professor Dr. Gratiana Steinkamp, Hannover, stellte beim Kinderärztekongress Mitte September in München einige Stoffe aus der Pipeline der Pharmaforschung vor.

 

Ursache der angeborenen Stoffwechselerkrankung sind Mutationen des CF-Gens, das ein zelluläres Membranprotein namens Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) codiert. Dieses fungiert als Chloridkanal. Heute sind mehr als 1500 Mutationen im CFTR-Gen bekannt, die man in sechs Klassen einteilt. In den Atemwegen kommt es zu einer abnormen Zusammensetzung der periziliären Flüssigkeit, was die mukoziliäre Clearance beeinträchtigt und damit lokale Infektionen der Atemwege begünstigt. Daneben gibt es zahlreiche extrapulmonale Manifestationen der CF (siehe dazu Mukoviszidose: Gendefekt mit schlimmen Folgen, PZ 14/2008).

 

In Deutschland weitaus am häufigsten ist die Mutation F508del, ein sogenannter Klasse-II-Defekt, der die korrekte Faltung des langen Chloridkanal-Proteins in der Zellmembran stört. Die Zelle erkennt das falsch gefaltete Protein als »Müll«, der daraufhin von Proteasomen entsorgt wird. Korrektorsubstanzen wie VX-809 korrigieren die Faltung und helfen dem CFTR, seinen Platz in der Zellmembran einzunehmen, sagte die Ärztin. Die Substanz befinde sich noch in der frühen klinischen Phase. In einer israelischen Studie wird derzeit Gentamicin geprüft. Das altbekannte Antibiotikum kann Stopp-Signale (Klasse-I-Mutationen) aufheben, die die Synthese des CFTR vorzeitig abbrechen lassen. Etwa 10 Prozent der israelischen CF-Patienten tragen solche Mutationen.

 

Der Salztransport an der Schleimhaut wird nicht nur über CFTR, sondern auch über andere Kanäle reguliert. Denufosol wirkt agonistisch an Purin-P2Y2-Rezeptoren, stimuliert die Chloridsekretion und hemmt die Natriumabsorption. Dies trägt zur Verflüssigung des zähen Schleims bei und erhöht die mukoziliäre Clearance. In einer Phase-II-Studie inhalierten 84 Patienten dreimal täglich Denufosol oder Placebo. Nach vier Wochen war die Lungenfunktion unter Verum stabil geblieben und hatte sich in der Placebogruppe verschlechtert. In der Therapiegruppe gab es deutlich weniger akute Verschlechterungen. Allerdings sei eine Studiendauer von vier Wochen für eine Langzeitmedikation zu kurz, kritisierte Steinkamp. Der Arzneistoff, der in Europa Orphan-drug-Status hat, wird jetzt in Phase-III geprüft. In der randomisierten doppelblinden TIGER-2-Studie bekommen etwa 450 Patienten 48 Wochen lang entweder 60 mg Denufosol oder Placebo.

 

Erst in Phase II befindet sich das zyklische Polypeptid Moli-1901 (Duramycin), das ebenfalls in den Salztransport eingreift, indem es einen anderen Chloridkanal als CFTR stimuliert. Die Verbesserung der Lungenfunktion unter Verum war in Phase-II-Studien dosisabhängig.

 

Enttäuscht hat laut Steinkamp eine Impfstudie gegen Pseudomonaden, häufige Problemkeime bei CF-Patienten. Mehr als 480 Patienten, die zu Studienbeginn Pseudomonas-frei waren, erhielten innerhalb von 14 Monaten vier Impfungen mit einer Flagella-Vakzine. Nach zwei Jahren wurde der Lungenkeim bei einem Drittel der Impflinge und 43 Prozent der ungeimpften Patienten gefunden. Die Studie habe aber gezeigt, dass die meisten Patienten bei einer Erstinfektion effektiv antibiotisch behandelt und dadurch chronische Infekte verhindert wurden, sagte Steinkamp.

 

Erfolgreicher scheint Aztreonam zu sein. Das intravenös applizierbare Antibiotikum wurde als Lysinat zur Inhalation mit einem speziellen Inhalator (Pari eFlow®) weiterentwickelt. In einer Phase-III-Studie inhalierten 211 Patienten zwei- bis dreimal täglich 75 mg Aztreonam oder Placebo. Die Patienten in der Verumgruppe hatten nach vier Wochen weniger Beschwerden, weniger Pseudomonas-Befall, eine bessere Lungenfunktion und mussten seltener ins Krankenhaus. Allerdings ist die Studiendauer ebenfalls kurz. Die EMEA hat Aztreonam für die Behandlung von Lungeninfekten mit gramnegativen Bakterien bei CF-Patienten den Orphan-drug-Status zugebilligt. Die Firma Gilead hat den Zulassungsantrag bei der FDA eingereicht.

Cystic Fibrosis Foundation

Eine aktuelle Übersicht der Arzneistoffe, die gegen Mukoviszidose in klinischer Entwicklung sind, findet man bei der 1955 gegründeten Cystic Fibrosis Foundation.

www.cff.org/research

 

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