Physikalische Einflüsse steuern die pulmonale Deposition |
 | 28.09.2006 10:44 Uhr |
Physikalische Einflüsse steuern die pulmonale Deposition
Von Nora Anne Urbanetz
Immer mehr Arzneimittel zur Inhalation werden als Pulverinhalate formuliert. Doch die Anwendung ist nicht einfach. Wie viel Arzneistoff am Zielort ankommt, hängt von physiologischen Aspekten und physikalischen Gesetzmäßigkeiten der Arzneistoffdeposition in der Lunge ab. Wer diese kennt, kann Patienten besser beraten.
Die häufigsten Indikationen für eine pulmonale Therapie sind das Asthma bronchiale und die chronisch obstruktive Bronchitis (1), wodurch der Zielort, nämlich die tieferen Abschnitte des Respirationstrakts, definiert ist. Im Unterschied dazu kann der Zielort der pulmonalen Behandlung mit Chemotherapeutika und Antiinfektiva innerhalb der Lunge durchaus unterschiedlich sein. So dient beispielsweise der Wirkstoff Fusafungin zur Behandlung von Infektionen der oberen Atemwege. Im Wesentlichen gibt es drei Möglichkeiten der pulmonalen Applikation. Die häufigste Arzneiform sind Dosieraerosole, die Verwendung von Pulverinhalatoren nimmt jedoch kontinuierlich zu. Daneben stehen Vernebler zur Verfügung, die allerdings häufig zu groß für den Einsatz als portable Geräte sind.
Abbildung 1: Modell der Lunge nach Weibel, modifiziert nach Zeng (7)
Um die Abscheidung von Arzneistoffen in der Lunge verstehen zu können, sind grundlegende Kenntnisse über den Aufbau des Organs unerlässlich. Nach einem von Weibel 1963 vorgestellten Modell (Abbildung 1) verzweigen sich die Atemwege ausgehend von der Luftröhre bis zu den Alveolen in 23 Teilungsgenerationen (2). Der Aufbau der Lunge ähnelt dem eines Baumes, bestehend aus einem Stamm, der Luftröhre, und den sich immer weiter verzweigenden Ästen. Der Durchmesser des Astes nimmt mit zunehmender Generation ab, die Anzahl der Äste jedoch zu. So beträgt der Durchmesser der ersten Generation (Hauptbronchien) 12 mm, der der letzten Generation 0,41 mm, das sind 410 µm (3).
Der Gesamtquerschnitt aller Äste einer Generation im Vergleich zur vorangehenden Generation bleibt zunächst etwa gleich beziehungsweise nimmt geringfügig ab, wenn man den Übergang der Luftröhre in die Hauptbronchien und weiter in die Lappenbronchi betrachtet. Ab den Lappenbronchi steigt er stark an. Dementsprechend nimmt die Geschwindigkeit der Atmungsluft von den oberen zu den unteren Atemwegen ab (3). Dieses Phänomen ist essenziell für das Verständnis der Abscheidung inhalierter Arzneistoffpartikel.
Die Abscheidung von Arzneistoffpartikeln in der Lunge basiert prinzipiell auf fünf verschiedenen Mechanismen. Davon besitzen Impaktion, Sedimentation und Diffusion die größte Bedeutung, während Interzeption und elektrostatische Abscheidung eine untergeordnete Rolle spielen. In Abhängigkeit von physiologischen Faktoren wie der Geometrie des Respirationstrakts, von der Inhalationstechnik des Patienten und den Eigenschaften der inhalierten Partikel erfolgt deren Abscheidung. Partikel, die während eines Atemzyklus nicht abgeschieden werden, werden wieder ausgeatmet.
Arzneistoffdeposition in der Lunge
Impaktion: Diese tritt auf, wenn inhalierte Partikel nicht mehr den sich verzweigenden Stromlinien der Atmungsluft in die tieferen Abschnitte des Respirationstrakts folgen können und aufgrund ihrer Trägheit an der Gabelung von Atemwegen aufprallen: sie impaktieren. Dies ist umso wahrscheinlicher, je größer die Geschwindigkeit der Luft, der Durchmesser des Partikels und seine Dichte sind. Ferner spielt die Partikelform eine Rolle. Mechanistisch ist es völlig unerheblich, ob sich die Partikel auf das Hindernis, nämlich die Gabelung, zu bewegen oder sich die Gabelung auf die Partikel zu bewegt. Wenn man dies bedenkt, kann man sich das Phänomen der Impaktion an alltäglichen Beispielen leicht vergegenwärtigen. Betrachtet man ein Auto als ein Hindernis, das sich auf in der Luft befindliche Teilchen zu bewegt, so hat jeder Autofahrer schon bemerkt, dass kleine Regentropfen während eines Nieselregens häufig gar nicht auf der Windschutzscheibe aufprallen, ganz im Unterschied zu großen Regentropfen, die für einen Platzregen typisch sind. Dies ist ein Beispiel für das Impaktionsverhalten unterschiedlich großer Teilchen gleicher Dichte. Betrachtet man weiterhin die Impaktion eines Hagelkorns und einer Schneeflocke gleichen Durchmessers auf der Windschutzscheibe eines fahrenden Autos, so erkennt man, dass die Impaktion der Schneeflocke als Partikel niedrigerer Dichte im Vergleich zum Hagelkorn weniger wahrscheinlich ist.
Sedimentation: Neben der Impaktion unterliegen inhalierte Partikel der Sedimentation. Diese gehorcht dem Stokeschen Gesetz, das in der pharmazeutischen Technologie auch zur Beschreibung der Sedimentation von in Flüssigkeit suspendierten Partikeln herangezogen wird. Die Sedimentationsgeschwindigkeit ist dabei umso größer, je größer Durchmesser und Dichte des Partikels sind. Auch dies ist einleuchtend, denn die tägliche Erfahrung lehrt, dass eine große Eisenkugel schneller zu Boden fällt als eine kleine und eine Kunststoffkugel langsamer als eine Eisenkugel gleichen Volumens. Reduziert man die Dichte der Kunststoffkugel weiter, indem man sie beispielsweise durch einen mit Helium gefüllten Luftballon ersetzt, verringert sich die Sinkgeschwindigkeit nicht nur, sondern die Sinkrichtung kehrt sich um. Der Ballon sinkt nicht mehr, sondern steigt auf. Weiterhin ist die Sedimentationsgeschwindigkeit umgekehrt proportional zur Viskosität des Dispersionsmediums, in unserem Fall der Luft.
Abbildung 2: Pulmonale Abscheidemechanismen; Schema modifiziert nach Zeng (7)
Diffusion: Partikel mit Durchmessern unterhalb eines Mikrometers unterliegen der Brownschen Molekularbewegung der sie umgebenden Gasmoleküle. Diese Bewegung verhindert die Sedimentation der Teilchen und führt zur Abscheidung durch Diffusion. Auch hier hängt die Geschwindigkeit vom Durchmesser des Partikels ab. Die beiden Größen verhalten sich jedoch umgekehrt proportional. Die Diffusionsgeschwindigkeit steigt mit sinkendem Partikeldurchmesser.
Interzeption: Die Abscheidung durch Interzeption beruht darauf, dass der Schwerpunkt eines Partikels zwar noch den Stromlinien der Atemluft folgen kann, aber ein vom Schwerpunkt entfernter Teil des Partikels die Oberfläche der Lungenschleimhaut berührt und dadurch abgeschieden wird. Dies trifft für anisometrische, insbesondere faserartige Partikel mehr zu als für sphärische. Dieser Mechanismus hat jedoch nur dann Bedeutung, wenn die Partikel etwa die gleiche Größe wie die Atemwege haben. Da die pulmonale Applikation aber wesentlich kleinere Partikel erfordert, trägt die Interzeption nicht wesentlich zur Arzneistoffabscheidung in der Lunge bei.
Elektrostatische Abscheidung: Dieser Mechanismus kann eine Rolle bei der Deposition in der Lunge spielen, zumal die Arzneistoffpartikel während der Aerosolbildung häufig elektrostatisch aufgeladen werden. Da dieser Prozess experimentell schwer zu erfassen ist, wird er in den meisten Arbeiten nicht berücksichtigt.
Pulmonale Aerodynamik
Während der Einatmung ändert die Luft von der Nase oder dem Mund über die Luftröhre bis hin zur Alveolarregion mehrfach ihre Richtung. Dabei fliegen in der Einatmungsluft suspendierte Partikel aufgrund ihrer Trägheit zunächst in ihrer ursprünglichen Richtung weiter und werden zum Teil durch Impaktion abgeschieden. Da dies umso wahrscheinlicher ist, je größer der Partikeldurchmesser und je höher die Geschwindigkeit der strömenden Atemluft ist, stellt die Impaktion den vorwiegenden Abscheidemechanismus für große Teilchen in den oberen Abschnitten des Atemwegssystems dar, in denen die Strömungsgeschwindigkeit der Luft noch groß ist.
Auf diesem Weg wird massenmäßig der größte Teil des Arzneistoffs abgeschieden. Einen therapeutischen Nutzen hat dies meist nicht, weil die oberen Atemwege nur selten der Zielort inhalativer Therapien sind.
Sedimentation und Diffusion finden vorwiegend in den unteren Bereichen des Respirationstrakts statt, wo die Strömungsgeschwindigkeit der Atemluft nachlässt. Da größere Partikel bereits in den oberen Atemwegen durch Impaktion abgeschieden wurden, betreffen diese Mechanismen hauptsächlich die kleineren Partikel. Da von der Abscheidung durch Diffusion nur sehr kleine Partikel betroffen sind und dieser Prozess im Vergleich zu den anderen pulmonalen Abscheidemechanismen zudem die längste Zeit benötigt, wird auf diesem Weg massenmäßig der kleinste Anteil des Arzneistoffs deponiert. Somit ist die Sedimentation der bedeutendste Abscheidemechanismus inhalierter Teilchen in den tieferen Abschnitten der Lunge.
In-vitro-Messung der Deposition
Die Partikelgröße des Arzneistoffs bestimmt also seine Abscheidung in der Lunge. Dabei beschreibt der geometrische Durchmesser das Verhalten im Atemstrom, die sogenannten aerodynamischen Eigenschaften, nicht adäquat. Denn dieses hängt, wie dargestellt, nicht nur vom Durchmesser, sondern auch von Dichte und Form des Teilchens ab. Eine Größe, die das aerodynamische Verhalten besser beschreibt, ist der aerodynamische Durchmesser. Er wird mittels Impaktoren bestimmt, derer sich auch das Europäische Arzneibuch bedient. Der modernste und gleichzeitig wirtschaftlichste dieser Impaktoren ist der »Next Generation Impactor«, NGI.
Ein Impaktor ist prinzipiell aus einer oder mehreren Impaktionsstufen aufgebaut, die jeweils aus einer oder mehreren Düsen und einer nachgeschalteten Aufprallplatte oder -fläche bestehen. Mittels einer Pumpe wird Luft durch die Düse gesaugt. Die zu untersuchende Zubereitung wird am Düseneingang aufgegeben und durch den Luftstrom in Richtung Aufprallplatte beschleunigt. In Abhängigkeit von der Trägheit der Partikel prallen die Teilchen auf der Aufprallplatte auf, sie impaktieren, oder folgen den an der Aufprallplatte abgelenkten Stromlinien der Luft. Das Maß dafür, ob Teilchen impaktieren oder nicht, ist ihr aerodynamischer Durchmesser, in den neben dem geometrischen Durchmesser auch Dichte und Form eingehen.
Sind in einem Gerät mehrere Impaktionsstufen nacheinander geschaltet, deren Geometrie die sukzessive Abscheidung immer feinerer Partikel ermöglicht, kann die Verteilung der aerodynamischen Durchmesser eines Partikelkollektivs erfasst werden. Die im Europäischen Arzneibuch beschriebenen Impaktoren sind so gebaut, dass sie die Ermittlung des sogenannten »Anteils feiner Teilchen« erlauben. Dies ist die Masse der Teilchen, die einen aerodynamischen Durchmesser kleiner 5 µm haben, und von denen man annimmt, dass sie in vivo nicht bereits in den oberen Atemwegen durch Impaktion abgeschieden werden.
Der gemessene »Anteil feiner Teilchen« ist jedoch nicht gleichbedeutend mit der Masse, die in vivo tatsächlich abgeschieden wird. Dies hängt unter anderem damit zusammen, dass die Messmethode die beiden Mechanismen Sedimentation und Diffusion nicht berücksichtigt. Man kann den »Anteil feiner Teilchen« vielmehr als die Masse an Teilchen betrachten, die aufgrund ihrer aerodynamischen Eigenschaften in den tieferen Abschnitten der Lunge zur Abscheidung potenziell zur Verfügung steht.
Es sei betont, dass Teilchen mit einem aerodynamischen Durchmesser unter 5 µm nicht zwangsläufig einen geometrischen Durchmesser kleiner 5 µm haben müssen. Es bedeutet lediglich, dass sich ein Partikel aerodynamisch genauso verhält wie eine Kugel der Dichte 1 g/cm3 mit einem geometrischen Durchmesser von 5 µm. Somit ist es leicht einzusehen, dass ein poröses Partikel mit niedrigerer Dichte bei gleichem aerodynamischen Durchmesser einen größeren geometrischen Durchmesser hat als ein kompakter Kristall. Das bedeutet, dass Teilchen, die durch Impaktion auf einer gegebenen Impaktionsstufe abgeschieden werden, einen größeren geometrischen Durchmesser aufweisen, wenn sie aus einer Zubereitung mit porösen Arzneistoffpartikeln stammen als aus einer Zubereitung mit kristallinen Arzneistoffpartikeln.
Die Fließfähigkeit verbessern
Die primäre Voraussetzung für die pulmonale Applikation eines Arzneistoffs als Pulver ist ein aerodynamischer Partikeldurchmesser zwischen 1 und 5 µm. Weiterhin muss der Arzneistoff ausreichend fließfähig sein, damit er reproduzierbar aus dem Reservoir eines Mehrdoseninhalators dosiert oder auf automatischen Dosiermaschinen gleichförmig in Einzeldosen abgeteilt werden kann.
Beide Anforderungen stehen im Gegensatz zueinander, weil Pulver dieser Größe schlecht fließfähig sind. Die Ursache liegt in der Kohäsion der Partikel untereinander, die immer dann in Erscheinung tritt, wenn die Gewichtskraft im Vergleich zur Kohäsionskraft der Teilchen in den Hintergrund tritt. Das ist für kleine Partikel der Fall, wie man leicht daran erkennen kann, dass Kristallzucker im Gegensatz zu Puderzucker gleichmäßig aus einem Gefäß ausfließt. Ein weiteres anschauliches Beispiel: Kreidepartikel, die beim Schreiben an der Tafel das Schriftbild ergeben, haften durch Adhäsion auf der Tafel, wohingegen das Kreidestück selbst aufgrund seiner Gewichtskraft nicht an der Tafel haften bleibt, sondern herunterfällt.
Unter Adhäsion versteht man die interpartikuläre Wechselwirkung zwischen Partikeln unterschiedlichen Materials im Unterschied zur Kohäsion, die die Wechselwirkung zwischen Partikeln gleichen Materials bezeichnet.
Die beschriebenen Kräfte führen dazu, dass beim Fördern eines Pulvers auf einer Schüttelrinne am Ende der Rinne Partikel für Partikel herunterfällt, sofern die Gewichtskraft des einzelnen Partikels seine Kohäsionskraft zu seinen Nachbarn im Pulverbett überwiegt. Ist hingegen die Kohäsionskraft größer, fällt das einzelne Partikel nicht herab, sondern bleibt an seinen Nachbarn hängen, die das Ende der Schüttelrinne noch nicht erreicht haben. Erst wenn das so entstandene Agglomerat das Ende der Schüttelrinne erreicht hat und seine Gewichtskraft größer ist als die Summe aller Kohäsionskräfte, die das Agglomerat zu den Partikeln ausgebildet hat, die noch auf der Schüttelrinne liegen, fällt es als Ganzes herab. Das Resultat dieses Prozesses ist ein ungleichmäßiges und damit schlechtes Fließen.
Abbildung 3: Schematische Darstellung der Redispergierung
oben: interaktive Mischung
unten: Arzneistoffagglomerat (Softpellet)
Um den ungenügenden Fließeigenschaften von Arzneistoffen für die Anwendung in Pulverinhalatoren entgegenzuwirken, haben Forscher zwei unterschiedliche Formulierungsprinzipien entwickelt. Der überwiegende Anteil der Pulverformulierungen enthält Arzneistoff mit einem aerodynamischen Durchmesser zwischen 1 und 5 µm und ein inertes, wesentlich gröberes, gut fließfähiges Trägermaterial, meist α-Lactose-Monohydrat in Partikelgrößen zwischen etwa 50 und 200 µm. Der Arzneistoff wird mit dem Träger gemischt und haftet aufgrund seiner Adhäsionskraft auf der Oberfläche des Trägers: Er interagiert mit dem Träger durch Adhäsion. Daher heißen solche Formulierungen interaktive Mischungen (Abbildung 3, links oben). Ihre Fließfähigkeit wird durch die Fließeigenschaften des Trägers bestimmt. Obwohl nicht in Handelspräparaten verwirklicht, eignet sich folgendes System sehr gut für die Validierung neuer Methoden zur Bestimmung der Adhäsionskraft zwischen Arzneistoff und Träger: mikronisiertes Salbutamolsulfat, adhäriert auf einem nahezu ideal sphärischen glatten Modellträger, einer Graphitkugel (5).
Die zweite Möglichkeit der Fließverbesserung stellt die kontrollierte Agglomeration des reinen Arzneistoffs dar (Abbildung 3, links unten). Hier werden die Arzneistoffpartikel zu »Softpellets« größerer Dimension agglomeriert, die aufgrund ihrer Größe ein besseres Fließverhalten als die Primärpartikel aufweisen (4). Es gibt auch Softpellets, bei denen ein Teil des Arzneistoffs durch einen Hilfsstoff gleicher Partikelgröße ersetzt ist. Dies ist insbesondere dann von Interesse, wenn die Dosis des Arzneistoffs so gering ist, dass er mit einem Hilfsstoff verdünnt werden muss.
Wie Partikel wechselwirken
All diesen Formulierungen ist gemein, dass der Arzneistoff bei Applikation wieder als Primärpartikel vorliegen muss, um bei der Inhalation in die tieferen Abschnitte der Lunge gelangen zu können. Bei interaktiven Mischungen muss sich der Arzneistoff vom Träger ablösen, bei Softpellets müssen die Arzneistoffagglomerate in ihre Primärpartikel zerfallen. Eine der wichtigsten Ursachen ungenügender Lungendeposition liegt in einer ungenügenden Ablösung des Arzneistoffs. Der gezielten Herabsetzung der interpartikulären Wechselwirkungen kommt daher entscheidende Bedeutung zu (6).
Die Kräfte, die zur Kohäsion von Arzneistoffpartikeln untereinander oder zur Adhäsion des Arzneistoffpartikels an den Träger führen, haben unterschiedliche Ursachen. Die in Pulverinhalatoren vorherrschenden Wechselwirkungen beruhen im Wesentlichen auf Van-der-Waals-Kräften, elektrostatischen Kräften und Kapillarkräften.
Elektrostatische Kräfte: Diese entstehen häufig durch Verfahrensschritte bei der Herstellung, die das Pulver elektrostatisch aufladen. Beispielhaft seien Mahl- und Mischprozesse genannt, die durch Kontakt von Partikeln mit unterschiedlicher Elektronenaustrittsarbeit, mit Teilen der Produktionsmaschinen oder aber über triboelektrische Vorgänge zur Aufladung von Partikeln führen. Da viele Arznei- und Hilfsstoffe Isolatoren sind, behalten sie eine einmal aufgebrachte Ladung für eine gewisse Zeit. Die geladenen Partikel treten über Coulomb-Kräfte mit anderen Partikeln in Wechselwirkung.
Van-der-Waals-Kräfte: Auch ungeladene Partikel können miteinander wechselwirken. Dies beruht auf der Tatsache, dass bei ungeladenen Partikeln durch eine temporäre Ungleichverteilung der Elektronendichte ein temporärer Dipol entsteht, der seinerseits bei einem benachbarten Teilchen einen Dipol induzieren kann. Die beiden Teilchen ziehen sich an. Dies bezeichnet man allgemein als Van-der-Waals-, im Besonderen als London- oder Dispersionskräfte. Ebenso spricht man von Van-der-Waals-Kräften, wenn zwei permanente oder ein permanenter und ein induzierter Dipol interagieren.
Kapillarkräfte: Diese spielen bei erhöhter relativer Feuchte eine Rolle, wenn Wasserdampf auf der Partikeloberfläche kondensiert und eine Flüssigkeitsbrücke zwischen zwei Partikeln entsteht. Kapillarkräfte können alle anderen interpartikulären Wechselwirkungen, die auf Van-der-Waals- oder elektrostatischen Kräften beruhen, übertreffen. Bleibt die relative Feuchte unter dem kritischen Wert, als Richtwert sei 60 Prozent genannt, bei dem Wasserdampfkondensation auftritt, beeinflusst auf der Oberfläche adsorbiertes Wasser dennoch die interpartikulären Wechselwirkungen. Da die Leitfähigkeit für elektrischen Strom zunimmt, kann die Ladung elektrostatisch aufgeladener Partikel leichter abgegeben werden, was elektrostatische Wechselwirkungen reduziert. Diese Zusammenhänge verdeutlichen, dass die relative Feuchte einen entscheidenden Einfluss auf die Funktionsfähigkeit eines Pulverinhalats hat. Umso wichtiger ist daher der Hinweis in der Apotheke, dass man nicht in den Inhalator ausatmen darf und dass dieser, wenn er überhaupt feucht gereinigt werden darf, vor der folgenden Applikation stets vollständig trocken sein muss.
Einfluss des Inhalationsmanövers
Nicht allein die interpartikulären Wechselwirkungen zwischen Arzneistoff und Träger oder zwischen den Arzneistoffpartikeln bestimmen die Redispergierung eines Pulvers, sondern auch die Kräfte, die dazu während der Inhalation aufgebracht werden. Diese hängen von der Bauart des Inhalators und der Atemstromstärke des Patienten ab. Je größer die Atemstromstärke, desto größer die Beschleunigung der Partikel im Inhalator und desto effektiver die Redispergierung des Arzneistoffs beim Aufprall auf die im Device vorhandenen Prallplatten. Ferner fördert eine erhöhte Atemstromstärke das Auftreten einer turbulenten Luftströmung, die ebenfalls eine effektivere Dispergierung des Arzneistoffs bewirkt. Andererseits steigert die erhöhte Geschwindigkeit der Atemluft den Anteil an Arzneistoffpartikeln, die durch Impaktion in den oberen Atemwegen abgeschieden werden.
Neben der Atemstromstärke des Patienten beeinflussen auch sein Atemvolumen und die Tatsache, ob er nach dem Inhalieren den Atem anhält oder nicht, die Arzneistoffdeposition. Je tiefer die Inhalation ist, desto tiefer gelangt der Arzneistoff in die Lunge und desto länger verweilt er dort, was seine Abscheidung in den unteren Atemwegen durch Sedimentation und Diffusion fördert. Gleiches passiert, wenn der Patient den Atem anhält.
Inhalatoren richtig anwenden
Die Anwendung eines Pulverinhalators erfolgt in mehreren Schritten. Aus der Anatomie der Lunge, den Strömungsverhältnissen der Atemluft, den Abscheidemechanismen von Partikeln aus der Atemluft und den interpartikulären Wechselwirkungen in Pulvern zur Inhalation erklärt sich die Bedeutung jedes Schrittes.
Inhalator für die Inhalation vorbereiten
Tief ausatmen
Mundstück mit den Lippen umschließen
Kräftig und tief einatmen (Atemstromstärke und Atemvolumen steigen): Redispergierung und Impaktion steigen durch erhöhte Atemstromstärke; Sedimentation und Diffusion steigen durch erhöhtes Atemvolumen
Atem anhalten: Sedimentation und Diffusion steigen
Mundstück aus dem Mund nehmen
Langsam ausatmen: Sedimentation und Diffusion steigen
Mit Ausnahme der Vorbereitung des Geräts zur Inhalation, die gerätespezifisch und für jeden Inhalatortyp unterschiedlich ist, sind die folgenden Punkte prinzipiell für jeden Inhalator gleich. Nach Vorbereitung des Geräts, Ausatmen und Umschließen des Mundstücks mit dem Mund soll der Patient kräftig und tief einatmen. Hierin unterscheidet sich die Anwendung eines Pulverinhalators von der eines Dosieraerosols, bei dem in der Regel langsam und tief eingeatmet werden soll.
Dieser Unterschied liegt darin begründet, dass die Energie zur Dispergierung des Arzneistoffs bei einem Pulverinhalator durch das Einatmen des Patienten erzeugt wird. Kräftiges Einatmen gewährleistet eine hohe Atemstromstärke, einen hohen Energieeintrag und effiziente Dispergierung, leider aber auch eine erhöhte Impaktion des Arzneistoffs in den oberen Atemwegen. Dennoch führt eine zu geringe Atemstromstärke zu ungenügender Dispergierung des Arzneistoffs und der Anteil, der letztendlich die tieferen Abschnitte der Lunge erreicht, ist unter Umständen niedriger als bei hoher Atemstromstärke (7). Daher wird der Patient in den meisten Fällen zu einer kräftigen Inhalation aufgefordert. Allerdings gibt es hiervon Ausnahmen, wenn Untersuchungen bewiesen haben, dass der in den tieferen Abschnitten der Lunge abgeschiedene Anteil nicht oder nur unwesentlich durch die Atemstromstärke beeinflusst wird.
Im Unterschied dazu ist bei einem Dosieraerosol eine langsame Inhalation wünschenswert, weil der Arzneistoff hier nicht durch den Atemstrom dispergiert werden muss. Eine langsame Inhalation vermeidet eine erhöhte Impaktion in den oberen Atemwegen und steigert damit den therapeutisch relevanten Wirkstoffanteil.
Eine tiefe Inhalation soll die Arzneistoffdeposition in den tieferen Abschnitten der Lunge durch Sedimentation und Diffusion erhöhen. Den gleichen Effekt haben das Anhalten des Atems und ein langsames Ausatmen am Ende des Inhalationsmanövers.
Gelegentlich findet man in Beipackzetteln von Pulverinhalaten den Hinweis, den Kopf während der Inhalation in den Nacken zu legen. Dies reduziert den Winkel am Übergang des Mund-Rachen-Raums in die Luftröhre, wodurch die Strömungsrichtung der Atemluft weniger abrupt verändert wird. Dies setzt die Impaktion von Arzneistoff am Übergang des Mund-Rachen-Raums in die Luftröhre herab.
Abschließend sei auf die Beiträge von Müller-Goymann (8), Grützmann und Schmidt (9) und Steckel (6) hingewiesen, in denen die Funktionsweise und Anwendung verschiedener Pulverinhalatoren gut dargestellt sind. Demonstrationsgeräte, die in aller Regel bei den Herstellern erhältlich sind, sind für die Beratung in der Apotheke sehr nützlich. Die Kenntnis der Funktionsweise der auf dem Markt befindlichen Inhalatoren, das Wissen um ihre Formulierungsprinzipien und die Deposition pulmonal applizierter Arzneistoffe versetzt den Apotheker in die Lage, den Patienten umfassend und fachkundig zur Anwendung von Pulverinhalatoren zu beraten.
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Smith, J. S., Bernstein, J. A., Therapeutic Uses of Lung Aerosols. In: Hickey, A. J. (Editor), Inhalation Aerosols. Marcel Dekker, Inc. New York 1996, S. 233-269.
Weibel, E. R., Morphometry of the Human Lung. Springer, Berlin 1963.
Hinds, W. C., Aerosol Technology: Properties, Behaviour and Measurement of Airborne Particles. John Wiley & Sons, Inc., New York 1999.
Schmidt, P. C., Weyhing, K., Pulverinhalate aus der Nähe betrachtet. Dtsch. Apoth. Ztg. 145, Nr. 20 (2005) 68-75.
Urbanetz, N. A., Application of tensile strength measurements to the adhesion force determination in interactive mixtures for pulmonary delivery. Proc. 5th World Meeting on Pharmaceutics, Biopharmaceutics, Pharmaceutical Technology, Genf, 27. bis 30. März 2006.
Steckel, H., Neuere Entwicklungen bei Pulverinhalatoren. PZ Prisma Nr. 3 (2003) 145-157.
Zeng, X. M., Martin, G. P., Marriott, C., Particulate Interactions in Dry Powder Formulations for Inhalation. Taylor & Francis, London 2001.
Müller-Goymann, C., Aerosole Pulverinhalatoren auf dem pharmazeutischen Markt. In: Müller, R. H., Hildebrand, G. (Hrsg.), Moderne Arzneiformen. Wiss. Verlagsges. mbH, Stuttgart 1997, S. 19-30.
Grützmann, R., Schmidt, P. C., Pulverinhalatoren und Dosieraerosole richtig anwenden. Pharm. Ztg. 149, Nr. 24 (2004) 16-23.
Danksagung
Wir danken den Firmen Schunk Kohlenstofftechnik GmbH für die freundliche Überlassung der Graphitkugeln, Meggle GmbH für die Bereitstellung von InhaLac® 120 sowie der Lindopharm GmbH für die Unterstützung mit Salbutamolsulfat.
Nora Anne Urbanetz studierte Biologie in Tübingen sowie Pharmazie in Heidelberg und Düsseldorf. Nach dem praktischen Jahr und der Approbation Ende 1994 fertigte sie ihre Dissertation am Institut für Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie der Heinrich-Heine-Universität in Düsseldorf an, die sie 1999 abschloss. Diesem Institut blieb sie bis heute treu, zunächst als wissenschaftliche Assistentin und seit 2002 als Juniorprofessorin mit den Forschungsschwerpunkten Pulver zur Inhalation, Dry Coating und Feste Dispersionen. Urbanetz ist Fachapothekerin für Pharmazeutische Technologie.
Anschrift der Verfasserin:
Juniorprofessorin Dr. Nora Anne Urbanetz
Institut für Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie
Heinrich-Heine-Universität
Universitätsstraße 1
40225 Düsseldorf
NoraAnne.Urbanetz@uni-duesseldorf.de
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