Pharmazeutische Zeitung online
Morbus Parkinson

Therapie in ­Bewegung

19.09.2016  13:18 Uhr

Von Hjördis Brückmann, Lars Stank und Holger Stark / Bis heute ist Morbus Parkinson eine unheilbare Erkrankung. Neue Thera­peutika lassen hoffen, dass Parkinson-Patienten bald nicht nur besser symptomatisch behandelt werden können und eine höhere ­Lebensqualität haben. Vielleicht ist in Zukunft sogar eine ursächliche Behandlung möglich.

Das Parkinson-Syndrom betrifft mehr als 5 Millionen Menschen weltweit und ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung nach Morbus Alzheimer (1). Hauptcharakteristikum dieser multifaktoriellen Erkrankung ist die ­voranschreitende Degeneration dopaminerger Neuronen in der Substantia nigra und eine folglich reduzierte dopaminerge Speicherung und Neurotransmission. Die Ursachen des vermehrten Zelltods dieser Neuronen sind – trotz Jahrzehnte langer Forschung – bis heute nicht vollständig geklärt. Verschiedene Hypothesen werden diskutiert und unter anderem durch Arzneistoffentwicklungen überprüft.

 

Das Krankheitsbild des Morbus Parkinson äußert sich durch die charakteristischen Kardinalsymptome Hypo- und Bradykinesie (Bewegungsarmut, -verlangsamung), Rigor (Muskelsteifheit), Ruhetremor (meist einseitiges Zittern in der Ruhe) und posturale Instabilität (Instabilität der Körperhaltung). Weiterhin können sensorische, vegetative, psychische und kognitive Störungen auftreten, zum Beispiel Riech-, Schlaf- und Sprechstörungen, Salbengesicht, Kreislaufregulationsstörungen oder Depressionen. Während früher die motorischen Schwierigkeiten im Vordergrund der Therapie standen, rücken die zahlreichen anderen Begleiteffekte heute stärker in den Fokus.

 

Von der Diagnostik zur Therapie

 

Die Diagnostik erfolgt hauptsächlich durch Anamnese, klinische Tests und den Ausschluss anderer Erkrankungen. Eine zuverlässige diagnostische Maßnahme ist der akute Levodopa- oder der Apomorphin-Test, der die spontane Ansprechbarkeit der Parkinson-Symptome auf Levodopa- beziehungsweise Apomorphin-Gabe prüft. Bestehen weiterhin Zweifel, kommen auch bildgebende Verfahren wie SPECT (Single-Photon-Emissions-Computertomografie), PET (Positronen-Emissions-Tomografie) und DATScan (Dopamin-Transporter)-Techniken zur Anwendung. Diese liefern Informationen über die Integrität des präsynaptischen nigrostriatalen Systems und die Dichte postsynap­tischer D2-Rezeptoren sowie Dopamin-Transporter.

 

Eine Aufgabe der kommenden Jahre ist die Identifizierung und Qualifizierung von Biomarkern durch die Analyse der bestehenden Datensets früherer Studien (2). Das vermehrte Auftreten der mutierten Variante des Proteins LRRK2, das in einer Population von 79 Patienten nachgewiesen wurde und mit dem Krankheitsfortschritt korrelierte, könnte künftig als diagnostischer Biomarker dienen (3).

Viele Arzneistoffe zur ­symptomatischen Therapie

 

Da die Pathophysiologie der Parkinson-Erkrankung nicht vollständig aufgeklärt ist, stehen bisher nur symptomatische Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung, die den Krankheitsverlauf für den Patienten erträglicher gestalten, jedoch keine Heilung bewirken (4). Nach der Diagnosestellung sollte direkt mit der alters- und symptomgerechten Behandlung begonnen werden.

 

Für die Initialtherapie werden Levodopa in Kombination mit einem De­- carb­oxylase-Hemmer, Monoaminoxidase-B-Hemmer (MAO-B-Hemmer) und Nicht-Ergot-Dopamin-Agonisten empfohlen (Abbildung 1). Dabei eignen sich Dopamin-Agonisten erfahrungsgemäß eher bei jüngeren Patienten (unter 70 Jahre), während Levodopa bei älteren Patienten und MAO-B-Hemmer bei milder Symptomatik empfohlen werden. Reicht eine Monotherapie nicht aus, können weitere Arzneistoffe kombiniert oder ergänzt werden. Zur Verfügung stehen unter anderem Catechol-O-Methyltransferase-Hemmer (COMT-Hemmer), Amantadin, Anticholinergika und Ergot-Dopamin-Agonisten sowie nicht-medikamentöse diätetische und krankengymnastische Maßnahmen.

 

Im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung und nach mehrjähriger Levodopa-Therapie kommt es häufig zu Dyskinesien (Fehlbewegungen), Psychosen und aufgrund der mangelnden Speicherkapazität zu starken Wirkungsfluktuationen. Diese Langzeitprobleme und die Tatsache, dass keine krankheitsmodifizierenden Therapien zur Verfügung stehen, erfordern dringend die Entwicklung weiterer Arzneistoffe und Arzneiformen.

Dopaminerge ­medikamentöse Therapie

 

Das aus dem Prodrug Levodopa im Körper gebildete Dopamin kann in frühen Phasen der Parkinson-Erkrankung in Nervenenden im Gewebe der Substantia nigra gespeichert und freigesetzt werden. Dies sichert stabile synaptische Dopamin-Konzentrationen auch dann, wenn dessen Konzentration im Blutplasma sinkt. Mit fortschreitendem Verlust von Neuronen geht die Speicherkapazität verloren (5). Die Zugabe eines Decarboxylase-Hemmstoffs wie Carbidopa unterbindet die Metabolisierung von Levodopa in der Peripherie des Körpers, sodass mehr ­Levodopa ins Gehirn gelangt.

 

Nach etwa fünf bis zehn Jahren Levodopa-Therapie inklusive Decarboxylase-Hemmstoff (Abbildung 2) kommt es immer häufiger und stärker zu Fluktuationen in der Beweglichkeit der Pa­tienten bis hin zum »Freezing«, dem schlagartigen »Einfrieren« der Bewegung. Diese Fluktuationen sind schwer zu kontrollieren.

 

Da Dopamin auch die Magenmotilität beeinflusst, kommen häufig Resorptionsprobleme hinzu. Kürzlich wurde eine Assoziation zwischen einer ­Helicobacter-Infektion des Patienten und einer verringerten Aufnahme von Levodopa und damit höheren Wirkungsfluktuationen festgestellt.

Die Entwicklung neuer Arzneiformen optimiert die Therapie in beiden Situationen, indem sie nicht nur die Applikation kleinerer Steady-state-Dosen, sondern auch die Umgehung der ­Magen-Darm-Passage ermöglicht. Als neue perorale Arzneiform der ­Wirkstoffe Levodopa/Carbidopa mit pul­satiler Freisetzung wurde ein Kapselpräparat in Europa zugelassen ­(Numient™). Die Multipartikel in der Kapsel setzen die Arzneistoffe in mehreren Raten in den Gastrointestinaltrakt frei. Ein Teil der Arzneistoffe wird als Bolus, der Rest verzögert frei­gesetzt, sodass nach einer anfänglichen Spitzenplasmakonzentration nach etwa einer Stunde eine stabile the­rapeutische Plasmakonzentration erreicht und für vier bis fünf Stunden ­gehalten wird. Dies ist einen Vorteil gegenüber den bisherigen Präparaten, die die Arzneistoffe entweder sofort oder verzögert freisetzen.

 

Patienten mit fortgeschrittenem Morbus Parkinson erlitten nach Einnahme des neuen Präparats gegenüber sofort freisetzenden Levodopa/Carbidopa-Präparaten weniger off-Zeiten (Phasen mit verminderter Beweglichkeit). Der Nutzen von Numient™ zeigte sich auch bei Patienten im Frühstadium der Erkrankung (5).

 

Auch die Dopaminrezeptor-Agonisten Ropinirol und Pramipexol sind in retardierter Form erhältlich (ReQuip-Modutab® und Sifrol® retard). Beides sind Matrixtabletten, die den Wirkstoff über 24 Stunden freisetzen und die der Patient daher nur einmal täglich einnehmen muss. Das hat zwei Vorteile: bessere Compliance aufgrund des einfacheren Dosierungsregimes sowie Vermeidung von Konzentrationsspitzen und in der Folge ein geringeres Nebenwirkungspotenzial (6, 7). Ebenso ist der Dopaminrezeptor-Agonist Rotigotin als transdermales therapeutisches System (TTS) mit einmal täglicher Applikation und kontinuierlichen Wirkspiegeln verfügbar (Neupro®) (Tabelle).

 

Levodopa via Pumpe

 

Mit fortschreitendem Krankheitsverlauf kann die orale Einnahme von Arzneimitteln immer schwieriger werden. Bereits 2004 wurde eine weitere ­Arzneiform der Levodopa/Carbidopa-Kombination in der europäischen Union zugelassen (Duodopa®). Es handelt sich um eine Pumpe, die über eine ­Sonde kontinuierlich ein Gel mit einer Mischung aus Levodopa und Carbidopa ins Duodenum des Patienten befördert.

 

Der Patient trägt die Pumpe am Körper. Täglich muss eine neue Kassette mit dem Wirkstoff-haltigen Gel eingesetzt werden. Das System gibt ungefähr einmal pro Minute eine kleine ­Dosis Levodopa/Carbidopa in den Dünndarm ab. Duodopa® ist bei fort­geschrittenem Morbus Parkinson mit schweren Bewegungsfluktuationen und Dyskinesien indiziert, die mit an­deren Therapeutika nicht zufriedenstellend behandelbar sind (8).

Modulatoren des Dopamin-Stoffwechsels

 

Im Jahr 2015 wurde der Wirkstoff ­Safinamid unter dem Handelsnamen Xadago® zugelassen (Abbildung 3). Dieser hemmt einerseits MAO-B, was die Dopaminspiegel erhöht, und modu­liert andererseits die Ausschüttung von Glutamat über die Blockade ­spannungsabhängiger Natrium+- und Cal­cium2+-Kanäle.

 

Im Gegensatz zu den bereits seit Längerem zugelassenen irreversiblen MAO-B-Hemmern Selegilin und Rasagilin hat Safinamid einen Alaninrest anstelle eines Propargylrestes. Als ­Folge dieser Modifizierung bindet Safin­amid reversibel an MAO-B, nicht kovalent. Daher müssen Patienten unter Safinamid keine Tyramin-arme Diät befolgen wie unter den irreversiblen MAO-B-Hemmern. Das Interaktions­potenzial mit anderen Arzneistoffen ist geringer. Der relative Glutamat-Überschuss bei Parkinsonpatienten ist teilweise für die motorischen Komplikationen verantwortlich. Aufgrund der Modulation der Glutamat-Freisetzung wird Safinamid besonders Patienten mit Fluktuationen der Beweglichkeit, off-Zeiten und Dyskinesien als Komedikation empfohlen (9).

 

Auch Opicapon, im Juli 2016 als ­Ongentys® zugelassen, greift in den Metabolismus des ausgeschütteten Dopamins ein (Abbildung 3). Es ist ein hoch potenter COMT-Inhibitor ohne zelltoxische Effekte, der als Add-on zu Levodopa eingenommen wird. Zur Verfügung standen bisher nur Enta­capon mit ­geringerer Potenz und Tolcapon, das Leberfunktionsstörungen hervorrufen kann. Aufgrund seiner hohen Bindeaffinität im subpikomo­laren Bereich und einer langsamen ­Dissoziation des Ligand-Enzym-Komplexes muss der ­Patient Opicapon nur einmal täglich einnehmen. In einer Phase-III-Studie erhöhte es gegenüber Placebo die Bioverfügbarkeit und die klinischen Effekte von Levodopa signifikant (10).

Tabelle: Klinische Entwicklungsphasen ausgewählter Arzneistoffe; in Deutschland nicht zugelassene Wirkstoffe stehen in Klammern.

Wirkansatz Phase I Phase II Phase III Phase IV
zellulär GDNF-Vektor α-Synuklein-Antigen Neurotrophin-­produzierende Zellen
GAD Vektor
AAV-NRTN Vektor
dopaminerg DOPA-Patch Pumpe* Levodopa-Inhalator* Apomorphin-­Dauer­infusion * Safinamid
Piribedil
Opicapon
Galenische Formulierungen: verlängert freisetzend*
TTS*
intestinale Pumpe*
nicht dopaminerg GM1-Ganglioside
Nilotinib
Phenylbutyrat
Glutathion intranasal*
Dipraglurant
Relamorelin
Bindungssequenz des ­Motoneurotrophen Faktors Vatiquinon
Nicotin-TTS*
Tozadenant
Pitolisant
Davunetid
Zonisamid
Isradipin
Inosin
(Pimavanserin)
(Droxidopa)
(Eltoprazin)
(Istradefyllin)

*) neue galenische Formulierungen von Wirkstoffen

Dopaminergika in der ­Pipeline

 

In der klinischen Entwicklung befinden sich einige Präparate der dopaminergen Therapieschiene. Das Augenmerk liegt besonders auf nicht peroralen Formulierungen bekannter Wirkstoffe und auf neuen Arzneistoffen (Tabelle).

 

Bei der DOPA-Patch Pumpe werden Levodopa und Carbidopa über ein schlauchloses Einmalpflaster subkutan freigesetzt. Diese Form der Darreichung umgeht die Magen-Darm-Passage und sichert konstante Wirkstoffkonzentrationen im Blutplasma. Sie richtet sich an Patienten mit fortgeschrittenem Morbus Parkinson, bei denen Fluktuationen unter oralem Levodopa auftreten. Im Vergleich zur Levodopa-Carbidopa-Pumpe handelt es sich um eine weniger invasive Maßnahme, die keinen chirurgischen Eingriff erfordert. Bislang wurde mit der Pflaster-Pumpe eine gemischte Phase-I/II-Studie erfolgreich abgeschlossen (11).

Kommt es während der Levodopa-Therapie zu off-Phasen, soll CVT-301, eine inhalative Arzneiform, den Levodopa-Spiegel rasch steigern. Der Pulverinhalator wird durch den Inspirationsluftstrom des Patienten ausgelöst. Daher ist keine Koordination zwischen Auslösen des Geräts und Einatmen notwendig, die besonders bei Parkinson-Patienten häufig mit Schwierigkeiten verbunden ist. Das Präparat wurde an Patienten, die peroral Levodopa erhalten, getestet. Während einer off-Phase appliziert, verbesserte CVT-301 die Motorik der Patienten besser als Placebo. Es befindet sich in Phase II der klinischen Testung (12).

 

Ebenfalls in neuer Formulierung ist Apomorphin, der älteste Dopaminrezeptor-Agonist, in Phase III der klinischen Testung. Er ist hoch potent und kann Parkinson-Symptome in ähnlichem Ausmaß lindern wie Levodopa. Seine kurze Halbwertszeit und die emetische Wirkung erschweren die Anwendung jedoch. Eine kontinuierliche subkutane Apomorphin-Infusion soll diese Probleme umgehen. Da perorale Apomorphin-Monotherapien hohe Dosen mit großem Nebenwirkungspotenzial erfordern, erfolgt die Infusion anfangs zusätzlich zur oralen Levodopa-Therapie.

 

Vor dem Start der Apomorphin-Dauerinfusion werden andere Dopaminrezeptor-Agonisten abgesetzt und der Dopaminrezeptor-Antagonist Domperidon verabreicht, um Übelkeit und Erbrechen entgegenzuwirken. Die Infu­sionsrate wird im Lauf der Therapie langsam gesteigert, bei gleichzeitiger Senkung der Levodopa-Dosis.

 

Somit richtet sich die Apomorphin-Dauerinfusion an Patienten mit Dys­kinesien trotz guten Ansprechens auf Levodopa (13).

Nicht-dopaminerge ­Medikamente

 

Seit Morbus Parkinson als multifaktorielle Erkrankung verstanden wird und einige dopaminerge Optionen zur Verfügung stehen, rückt die Forschung immer mehr von der rein dopaminergen Therapie ab. Ziel ist jetzt, das Ungleichgewicht der Neurotransmission auszugleichen. Einen Serotonin-basierten Ansatz stellen Pimavanserin (Nuplazid®) und Eltoprazin dar (Abbildung 4).

 

Pimavanserin ist ein selektiver inverser Agonist am 5-HT2A-Rezeptor. Seit ­April 2016 ist der Arzneistoff von der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA für die Therapie der Parkinson-Psychose zugelassen, die bei bis zu 40 Prozent der Patienten auftritt (14). Bisher wurden die Patienten hauptsächlich mit Clozapin und Quetiapin therapiert, die ebenfalls antagonistisch am 5-HT2A-Rezeptor wirken, jedoch durch Blockade verschie­dener Dopamin-Rezeptoren auch die ­motorischen Symptome der Patienten verschlechtern. Clozapin birgt zusätzlich das Risiko der Agranulozytose.

Klinische Phase-III-Studien zeigten, dass Pimavanserin nicht nur Halluzina­tionen, Schlafqualität und Tagwachheit gegenüber Placebo signifikant verbesserte, sondern auch die Belastung der Betreuer senkte und ein akzeptables ­Sicherheitsprofil hatte. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Somnolenz, Ödeme und eine Erhöhung der Blut-Harnstoff-Stickstoff-Konzentration. Zudem wurde eine leichte QT-Zeit-Verlängerung beobachtet. Derzeit laufen weitere Langzeitstudien sowie Studien zur Effektivität von Pimavanserin bei Alzheimer-Psychose und Schizophrenie (15).

 

2016 erhielt Eltoprazin den Orphan-Drug-Status von der FDA. Es greift ebenfalls ins serotonerge System ein. Der 5-HT1A/1B-Rezeptor-Agonist und 5-HT2C-Rezeptor-Antagonist reduzierte in mehreren Phase-II-Studien Levodopa-induzierte Dyskinesien (LID) und hatte ein gutes Sicherheitsprofil. Der ursprünglich zur Aggressionstherapie entwickelte Arzneistoff wird auch bei Patienten mit Morbus Alzheimer und ADHS getestet (16, 17).

 

Einen schwachen Agonismus am 5-HT1A-Rezeptor zeigt auch Piribedil (Clarium®), das seit 2007 zur Behandlung des idiopathischen Parkinson-Syndroms zur Verfügung steht. Seine Wirkung wird vor allem durch den Partial­agonismus am D2- und D3-Rezeptor und den Antagonismus am α2-Rezeptor vermittelt. Aufgrund seines speziellen Rezeptorprofils wirkt sich Piribedil neben dem dopaminergen Effekt durch seine sympathomimetische Wirkung positiv auf Tageswachheit, Motorik und neuropsychiatrische Symptome aus (13).

 

Der Leidensdruck durch die cholinergen Begleiterscheinungen des Parkinson-Syndroms begründet auch die ­erneute Erwägung der Zulassung von Droxidopa in den USA (Northera®). Ähnlich wie Levodopa zu Dopamin wird Droxidopa nach oraler Gabe durch die Dopa-Decarboxylase zu Noradrenalin metabolisiert und wirkt somit ebenfalls sympathomimetisch (Abbildung 4) (18). Es ist seit 1989 in Japan zur Behandlung der orthostatischen Dysregulation auf dem Markt, erhielt 2007 von der FDA den Orphan-Drug-Status und ist seit 2014 in den USA zur Behandlung der neurogenen orthostatischen Hypotonie zugelassen. Diese ist ein häufiges Problem bei Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen und schränkt die Lebensqualität durch Schwindel und Synkopen ein (19). In ­Phase-III-Studien konnte Droxidopa den Blutdruck heben und Stürze reduzieren.

 

Seit Mai 2013 ist der A2A-Rezeptor-Antagonist Istradefyllin in Japan auf dem Markt (Abbildung 4). Adenosin-A2A-Rezeptoren liegen vermehrt im Nigrostriatum als Rezeptor-Heteromere mit Dopamin-D2-Rezeptoren vor. Eine Antagonisierung des A2A-Rezeptors ­aktiviert den Dopamin-D2-Rezeptor-­Signalweg und erhöht somit die dopaminerge Neurotransmission. Anders als die japanischen Behörden sehen die EMA und die FDA die klinische Effektivität als noch nicht ausreichend bewiesen und fordern weitere Studien (1). Weitere Arzneistoffe dieser Klasse wie das im Folgenden beschriebene Toza­denant sind in klinischer Entwicklung.

Gegen die Dysbalance der Neurotransmitter

 

Auch in der Pipeline der nicht-dopaminergen Therapieschiene befinden sich vor allem Arzneistoffe, die das ­Ungleichgewicht der Neurotransmittersysteme ausgleichen sollen, sowie potenziell krankheitsmodifizierende Substanzen. Letztere sind meist noch in frühen Phasen der klinischen Entwicklung und stammen häufig aus der Kategorie des »Repurposing«. Darunter versteht man etablierte Arzneistoffe, die für eine andere Indikation eingesetzt und nun auch in Studien zur Parkinsontherapie herangezogen werden.

 

Zur ersten Art gehört ein weiterer Adenosin-A2A-Rezeptor-Antagonist in Phase III. Tozadenant soll zur Behandlung von Wirkungsfluktuationen eingesetzt werden (Abbildung 5). Die off-Zeit der Patienten wurde signifikant gesenkt, sodass weiterführende klinische Studien angekündigt wurden. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Dyskinesien, Übelkeit und Schwindel, die allerdings nicht erheblich häufiger als in der Placebogruppe waren. Preladenant, eine weitere Substanz dieser Klasse, verfehlte in Phase-III-Studien die gewünschten Studienendpunkte, sodass die Entwicklung kürzlich eingestellt wurde (1).

 

Der ebenfalls neu entwickelte Arzneistoff Dipraglurant wirkt über einen anderen Mechanismus dem Ungleichgewicht der Neurotransmitter, nämlich der erhöhten glutamatergen Neurotransmission entgegen (Abbildung 5). Dieser kommt bei der Entstehung von Levodopa-induzierten Dyskinesien (LID) eine erhebliche Rolle zu. Besonders metabotrope Glutamat-Rezeptoren spielen eine Schlüsselrolle in der neuronalen Erregbarkeit und Kontrolle der Motorik. Dipraglurant, ein selektiver Antagonist am mGluR5-Rezeptor, ist derzeit in Phase II der klinischen Entwicklung zur Therapie der LID. Es reduzierte in einer 28-tägigen Phase-II-Studie die Schwere von LID. Ein weiterer mGluR5-Antagonist, Mavoglurant, konnte diese Effekte in Studien nicht erzielen und wird daher nicht weiterentwickelt (1). Aufgrund der Studienergebnisse wird auch eine prokognitive Wirkung von Dipraglurant postuliert, die aber noch in Studien mit entsprechendem Design bewiesen werden muss (20).

 

Ansätze zur Neuroprotektion

 

Auch wenn die Neuentwicklungen den Patienten Erleichterung verschaffen und Symptome lindern können, ist das Ziel der pharmazeutischen Forschung dennoch eine Heilung oder zumindest Verlangsamung der Krankheit. Einige neu entwickelte Arzneistoffe greifen in einen oder mehrere der hypothetischen pathophysiologischen Mechanismen ein, die zum Zelltod der dopaminergen Neuronen führen.

GM1-Ganglioside und GM608 zeigten jeweils in frühen Phasen vielversprechende Ergebnisse. Als Hauptbestandteil neuronaler Zellmembranen spielen die aus der Gruppe der Glykosphingo­lipide stammenden GM1-Ganglioside eine wichtige Rolle in der neuronalen Entwicklung und Plastizität.

 

Phase-I-Studien mit Parkinson-Patienten weisen auf eine Verlangsamung des Krankheitsfortschritts innerhalb einer zweijährigen Studienperiode hin und zeigten keine schweren Nebenwirkungen (21). Problematisch sind jedoch die tierische Herkunft (aus Rinderhirn extrahiert), die eingeschränkte Bioverfügbarkeit und die Blut-Hirn-Schranken-Permeabilität. Diese Probleme könnten jedoch künftig beispielsweise durch eine bakteriengestützte Synthese von Polygangliosiden, die in vivo zu GM1-Gangliosiden verstoffwechselt werden, umgangen werden (22).

 

Ein weiterer Ansatz zur krankheitsmodifizierenden Therapie ist das Oligopeptid GM608 (Abbildung 6). Seine Sequenz ist identisch mit der Bindungsstelle des humanen Motoneurotrophen Faktors, der an der Kontrolle von Zellwachstumsprozessen im zentralen Nervensystem beteiligt ist. Im Parkinson-Tiermodell steigerte GM608 das Überleben von Neuronen signifikant. In einer abgeschlossenen Phase-II-Studie erhielten Parkinson-Patienten über zwei Wochen drei Mal pro Woche eine Injektion mit GM608; anschließend wurde die Krankheitsprogression über drei Monate verfolgt. Die Ergebnisse der Studie sind noch nicht veröffentlicht (23). ­Außer zur Therapie des Parkinson-­Syndroms laufen klinische Studien mit Alzheimer- und Schlaganfall-Patienten.

 

Einfluss auf das Tau-Protein

Einzelne Parkinson-Syndrome wie die progressive supranukleäre Blickparese werden zu den Tauopathien gezählt, die durch eine Aggregation des Mikrotubuli-assoziierten Tau-Proteins charakterisiert sind. Von Davunetid erhoffte man sich eine Verlangsamung des Erkrankungsfortschreitens. Dies wurde stellvertretend für alle Tauopathien in einer Phase-II/III-Studie zur Behandlung der progressiven supranukleären Blickparese untersucht. Der erhoffte Effekt blieb allerdings aus, sodass die Entwicklung von Davunetid zunächst stagniert (24).

 

Trotz einiger Erfolge in Parkinson-Tiermodellen sind neuroprotektive Eigenschaften bisher kaum beim Menschen nachweisbar. Einige Substanzen wurden daher trotz großer Erwartungen bereits in frühen Phasen der klinischen Testung gestoppt. So Cogane, das die Freisetzung von zwei Wachstumsfaktoren (GDNF, BDNF) stimuliert und so den Tod dopaminerger Neuronen verhindern sollte. Der Arzneistoff zeigte in einer großangelegten Phase-I-Studie im Vergleich zu Placebo keinen positiven Effekt, sodass die Weiterentwicklung letztlich gestoppt wurde (25, 26). /

 

Literatur bei den Verfassern

Fortsetzung des Beitrags

Mehr über etablierte Wirkstoffe, die neu in der Indikation Morbus Parkinson geprüft werden, über Ansätze zur Behandlung von nicht-motorischen Beschwerden und zelluläre Therapien, die auf Heilung abzielen, lesen Sie demnächst im Titelbeitrag der PZ .

Die Autoren

Hjördis Brückmann studierte Pharmazie an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf und absolvierte das Praktische Jahr an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf am Institut für Pharmazeutische und Medizinische Chemie und in der Rheingold-Apotheke Düsseldorf. 2014 erhielt sie die Approbation und ist seitdem als Doktorandin am Institut für Pharmazeutische und Medizinische Chemie der Universität Düsseldorf im Arbeitskreis von Professor Holger Stark tätig.

 

Lars Stank studierte ebenfalls Pharmazie an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf. Das Praktische Jahr verbrachte er am Institut für Pharmazeutische und Medizinische Chemie, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, und in der Hindenburg-Apotheke Oberhausen. 2013 erhielt er die Approbation. Seitdem arbeitet er als Doktorand am Institut für Pharmazeutische und Medizinische Chemie, Universität Düsseldorf, im Arbeitskreis von Professor Stark.

 

Holger Stark studierte Pharmazie an der Freien Universität Berlin und wurde unter Betreuung von Professor Walter Schunack promoviert. Auf die Habilitation 1999 folgte eine Professur an der Goethe-Universität Frankfurt 2000 (C3) und 2007 (W3). Nach Rufablehnungen in Braunschweig und Innsbruck nahm Stark 2013 einen W3-Ruf an die Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf an; aktuell ist er dort ­Geschäftsführender Leiter der Pharmazie. Seine Forschungsschwerpunkte sind in der Medizinischen Chemie Neurotransmitter wie Histamin, Dopamin und Glutamat sowie Lipidsignalling in Arachidon- und Sphingolipidkaskaden. Mittels neuer pharmakologischer Werkzeuge beschäftigt er sich mit bildgebenden oder multitargeting-Liganden mit Arzneistoffcharakter. Er ist Miterfinder des ersten selektiven Histamin-H3-­Rezeptorantagonisten mit Marktreife, Pitolisant, als Orphan Drug gegen ­Narkolepsie. Für seine Forschungs­arbeiten und für seine Lehre wurde er mehrfach ausgezeichnet. 2016 erhielt er die Ehrendoktorwürde der Universität Nis, Serbien.

 

Professor Dr. Dr. h. c. Holger Stark

Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf

Institut für Pharmazeutische und Medizinische Chemie

Universitätsstraße 1

40225 Düsseldorf

E-Mail: stark@hhu.de

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