Der eigentlich Schuldige |
 | 12.09.2017 10:09 Uhr |
Von Christina Hohmann-Jeddi / Bisher hat sich die Alzheimer-Forschung bei der Suche nach den Ursachen der Erkrankung hauptsächlich auf die Amyloid-Plaques konzentriert. Jetzt gibt es Hinweise darauf, dass diese eher eine schützende als schädigende Wirkung haben. Toxisch dagegen wirken lösliche Oligomere aus β-Amyloid.
Amyloid-Plaques, Ablagerungen von β-Amyloid (Aβ) im Gehirn, sind charakteristisch für Morbus Alzheimer. Schon seit Langem gelten die Proteine als Ursache der neurodegenerativen Erkrankung. Doch diese Amyloid-Hypothese ist stark umstritten. Der Hauptgrund hierfür ist, dass bislang alle Wirkstoffe, die gegen Amyloid gerichtet sind, in klinischen Studien versagt haben. Amyloid sei nicht das richtige Target, so der Vorwurf von Kritikern.
Die Entstehung von Plaques in der Übersicht: Das integrale Membranprotein APP wird von Sekretasen zerschnitten, wobei β-Amyloid-Monomere entstehen. Diese lagern sich zu Oligomeren zusammen, die schließlich Plaques bilden.
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Ebenfalls als Beleg gegen die Hypothese wird die Tatsache angesehen, dass die Plaques-Last im Gehirn nicht mit der Neurodegeneration korreliert. So gibt es einerseits geistig gesunde Menschen mit erheblichen Mengen der Proteinklumpen, andererseits aber auch Alzheimer-Patienten, die diese Ablagerungen kaum aufweisen.
Häufig wird jedoch nicht berücksichtigt, dass Amyloid nicht gleich Amyloid ist. Denn Aβ kommt als Monomer vor, es kann sich aber auch zu Oligomeren und schließlich zu Fibrillen oder Plaques zusammenlagern. Aβ entsteht aus dem Amyloid-Vorläuferprotein (Amyloid Precursor Protein, APP), einem integralen Membranprotein, das in allen Zellen produziert wird. Die Funktion des etwa 753 bis 770 Aminosäuren langen Proteins ist bislang nicht ausreichend verstanden. Durch die Proteasen β-Sekretase und γ-Sekretase wird es in kleine Spaltprodukte zerlegt, die etwa 35 bis 43 Aminosäuren lang sind und entsprechend ihrer Länge als Aβ-35 bis Aβ-43 bezeichnet werden.
Die verschiedenen Formen wie Monomere, Oligomere und Plaques haben jeweils unterschiedliche Eigenschaften. Dies ist bei der Diskussion um die Amyloid-Hypothese wichtig, zeigen der Neurologe Professor Dr. Dennis Selkoe von der Harvard Medical School in Boston und der Molekularbiologe Professor Dr. John Hardy vom Imperial College London in einem Übersichtsartikel im Fachjournal »EMBO Molecular Medicine« auf (2016, DOI: 10.15252/emmm.201606210). Ihnen zufolge gilt die Hypothese nach wie vor, aber in etwas modifizierter Form: »Ein Ungleichgewicht zwischen Aβ-42-Produktion und dessen Beseitigung ist ein sehr früher, häufig auslösender Faktor der Alzheimer-Erkrankung«, postulieren sie.
Genetische Daten
In ihrem Review fassen die Autoren Studiendaten zusammen, die für eine entscheidende Rolle des Aβ in der Alzheimer-Pathogenese sprechen. Dies ist zunächst die Genetik. Denn alle dominanten Mutationen, die die familiäre Alzheimer-Form auslösen, liegen entweder im APP-Gen oder in den Genen für die Proteasen, die Aβ aus dem Vorläufer herausschneiden, und sind somit direkt an dessen Produktion beteiligt. Besonders deutlich wird dies beim Down-Syndrom, bei dem das Chromosom 21 dreifach in jeder Zelle vorliegt. Da sich das APP-Gen auf diesem Chromosom befindet, liegt es ebenfalls in drei Kopien vor. Entsprechend produzieren Personen mit Down-Syndrom lebenslang mehr Aβ als Personen mit zwei Kopien des APP-Gens, was zu einer typischen Alzheimer-Neuropathogenese führt. Entsprechend entwickeln Betroffene in der Regel mit etwa 55 Jahren eine Demenz. Anders herum haben Personen mit einer Missense-Mutation im APP-Gen, die das Ablesen verhindert, eine erniedrigte Aβ-Produktion und ein verringertes Risiko, an Alzheimer zu erkranken.
Aβ-Fibrillen
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Selkoe und Hardy können aber auch das Gegenargument, dass die Plaques-Last nicht mit der Neurodegeneration korreliert, entkräften. Den Autoren zufolge sind nämlich nicht die Plaques das toxische Agens, sondern die Oligomere. So habe eine Reihe von Tierversuchen gezeigt, dass lösliche Aβ-Oligomere sowohl die Funktion als auch die Struktur von Synapsen schädigen können. Bei einer Untersuchung störten Plaques, die aus Gehirnen von Alzheimer-Patienten herausgelöst worden waren, die Synapsenfunktion in Zellkultur nicht, Aβ-Oligomere, die man durch Auflösen der gleichen Plaques gewonnen hatte, dagegen schon.
Dass Oligomere schädlicher sind als Plaques, zeigt auch eine weitere Untersuchung bei der post mortem Gehirne von geistig Gesunden und von dementen Alzheimer-Patienten untersucht worden waren, die jeweils erhebliche Mengen an Plaques aufwiesen. Die geistig Gesunden hatten dabei aber ein viel niedrigeres Verhältnis von Oligomeren zu Plaques als die dementen, sie konnten die schädlichen Oligomere demnach besser abfangen und bündeln als die erkrankten. Selkoe und Hardy gehen aufgrund dieser Ergebnisse davon aus, dass Plaques freie Oligomere abfangen können, bis sie eine gewisse Größe erreicht haben, ab der die Partikel nicht mehr gebunden werden können und Schäden an den Synapsen bewirken können.
Dieser Hypothese geht auch Privatdozent Dr. Oliver Wirths von der Universitätsmedizin Göttingen nach. Für das Forschungsprojekt »Verfügen Beta-Amyloid Ablagerungen über eine Pufferkapazität?« erhielt er etwa 80 000 Euro Förderung von der Alzheimer Forschung Initiative. »Wir gehen davon aus, dass die Oligomere für die Schädigung von Nervenzellen verantwortlich sind«, erklärt Wirths gegenüber der Pharmazeutischen Zeitung. »Deshalb überprüfen wir die Hypothese, ob die Plaques eine Art Puffer bilden, in dem die Oligomere gebunden werden.« Wäre die Aufnahmekapazität des Puffers erschöpft, könne eine Alzheimer-Erkrankung auftreten.
Plaques mit Pufferkapazität?
»Zur Klärung der Frage verwenden wie ein Mausmodell, das ausschließlich lösliche oligomere Aβ-Peptide aber keine extrazellulären Plaques bildet. Diese Mäuse zeichnen sich jedoch durch einen altersabhängigen Nervenzellverlust im Hippocampus und damit verbundene Lerndefizite aus. Diese Tiere werden mit einem weiteren Modell verkreuzt, das zwar eine deutliche extrazelluläre Plaquespathologie, aber keinen hippokampalen Nervenzellverlust und Verhaltensdefizite ausbildet. Sollten die Plaques tatsächlich eine Art Puffer für oligomere Aβ-Peptide darstellen, müsste sich der Nervenzellverlust reduzieren und die Lerndefizite abschwächen«, erklärt Wirths.
Amyloid-Ablagerungen im Gehirn lassen sich mithilfe moderner bildgebender Verfahren schon vor Ausbruch einer Alzheimer-Erkrankung erkennen.
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Toxizität der Oligomere
Schon seit Längerem hat sich aufgrund der neuen Erkenntnisse der Fokus der Forschung auf Oligomere als toxische Spezies gerichtet, berichten auch Urmi Sengupta von der Universität Texas und Kollegen im Fachjournal »EBioMedicine« (DOI: 10.1016/j.ebiom.2016.03.035). In ihrem Review stellen sie die verschiedenen Isoformen von Aβ vor, die ein unterschiedliches Aggregationsverhalten haben. Monomere lagern sich zu Oligomeren zusammen, die eine Größe von Dimeren bis hin zu Dodecameren haben. Den bisherigen Erkenntnissen zufolge hängt die Toxizität der Oligomere von ihrer Größe ab, schreiben die Autoren. Je kleiner sie sind, desto schädlicher.
Die Oligomere schädigen die Nervenzellen auf verschiedene Weisen direkt und indirekt. So können die Partikel in die Zellmembran eindringen, dort Poren bilden, somit deren Permeabilität stören und darüber zu einer Ionen-Dysregulation führen. Zudem können Oligomere auch über bestimmte Rezeptoren, etwa den NMDA-Rezeptor, die Funktion der Synapsen stören oder die Mitochondrien schädigen und zum Zelltod führen.
Wie schädlich die Partikel sind, hängt dabei von ihrer Struktur ab. Die toxischsten Oligomere entstehen dem Review zufolge bei einem Verhältnis von Aβ40 zu Aβ42 von 1:1. Das Verhältnis dieser beiden Isoformen zueinander scheint eine wichtige Rolle für die Pathologie zu spielen, schreiben die Autoren. Bei familiärer Alzheimer-Erkrankung ist es verändert. Hier ist ein therapeutischer Ansatz denkbar, der das Verhältnis in eine positive Richtung verschiebt. Dies könnte entweder durch eine Modulation der γ-Sekretase erreicht werden, die dazu führt, dass vermehrt kürzere Amyloid-Fragmente gebildet werden, oder durch das Abfangen der schädlichen Aβ42-Fragmente durch spezifische Antikörper. Sowohl an entsprechenden γ-Sekretase-Modulatoren als auch an Antikörpern wird bereits gearbeitet. Denkbar sind auch Substanzen, die die Oligomerisation verhindern.
Gescheiterte Studien
Dass bisherige immuntherapeutische Ansätze gegen Amyloid in klinischen Studien gescheitert sind, lag zum einen daran, dass die meisten eingesetzten Antikörper nicht zwischen den verschiedenen Aβ-Formen wie Monomer, Oligomer oder Fibrillen unterscheiden konnten. Jetzt sei man auf der Suche nach selektiveren Antikörpern, schreiben die Autoren um Sengupta. Eine passive Immuntherapie mit spezifischen Oligomer-Konformationen als Target sei noch immer der vielversprechendste Ansatz für eine Alzheimer-Therapie. Er müsste aber eventuell um eine antiinflammatorische Therapie ergänzt werden, denn eine Entzündung ist ein frühes Zeichen der Pathologie, was die Forschung lange Zeit ignoriert habe. »Zurzeit befindet sich eine Reihe von Antikörpern in der klinischen Prüfung, die gegen verschiedene Aggregationsformen von Aβ-Peptiden gerichtet sind und Plaques und lösliche Peptide, aber auch kleinere Aggregate erkennen können«, erklärt Wirths gegenüber der PZ. In präklinischen Studien an Alzheimer-Mausmodellen wurden diese bereits erfolgreich getestet.
Auf die gescheiterten Studien gehen auch Selkoe und Hardy in ihrem Review ein. Diese seien größtenteils falsch konzipiert gewesen bezüglich Probandenauswahl, Substanzwahl oder Dosierung. So wurde beispielsweise eine Phase-III-Studie mit dem γ-Sekretase-Inhibitor Semagacestat wegen starker Nebenwirkungen gestoppt. Diese waren dadurch zustande gekommen, dass die Sekretase neben APP auch andere Substrate schneidet. Dieses Scheitern hätte zu einer Suche nach selektiveren Substanzen führen müssen, was aber unterblieb, kritisieren die Autoren. Derzeit würden aber verschiedene chemische Klassen von γ-Sekretase-Modulatoren entwickelt, auf die das Forscherfeld große Hoffnungen setze.
Immuntherapien gegen Aβ seien mitunter auch daran gescheitert, dass sie bei Patienten eingesetzt wurden, die bereits eine milde bis mittlere Alzheimer-Erkrankung entwickelt hatten. Heute ist bekannt, dass dem Auftreten von Symptomen eine Entwicklung von mindestens 20 Jahren vorausgeht, in der sich Amyloid ablagert, eine Neuroinflammation entsteht, τ-Fibrillen entstehen, Nervenzellen zugrunde gehen und eine Hirnatrophie auftritt. Daher ist man dazu übergegangen, für klinische Studien präsymptomatische Probanden zu rekrutieren, bei denen anhand von Amyloid- und τ-spezifischen Bildgebungsverfahren ein erhöhtes Risiko für Alzheimer ermittelt wurde. In solchen Studien würden derzeit verschiedene Antikörper getestet, aber auch andere gegen Amyloid-gerichtete sowie antiinflammatorische Substanzen, informieren Selkoe und Hardy. Auch sie sind der Ansicht, dass vermutlich eine Kombination verschiedener therapeutischer Ansätze nötig ist, um Alzheimer-Erkrankungen zu verhindern. /
