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Metaanalyse

Terbinafin-Einmalanwendung versus andere topische Antimykotika

07.09.2009
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PZ-Originalia

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Dass der Fußpilz durch die 1-prozentige filmbildende Terbinafinlösung mit einer einzigen Anwendung behandelt werden kann, ist zum einen durch die Wirkstoffeigenschaften von Terbinafin und zum anderen durch die spezielle Galenik erklärbar. Schäfer-Korting und Kollegen begründen in ihrem aktuellen Review die hohe therapeutische Effizienz des Wirkstoffes Terbinafin durch die Summe der Wirkstoffvorteile Fungizidie und Depoteffekt (7). So wirkt Terbinafin im Gegensatz zu Azolen wie Clotrimazol schon in geringen Konzentrationen fungizid. Während bei der fungistatischen Behandlung die Erreger erst durch die Hauterneuerung, also in einem Zeitraum von drei bis vier Wochen, entfernt werden, töten fungizide Antimykotika die Pilze direkt ab und ermöglichen so eine kürzere Anwendungsdauer. Darüber hinaus weist Terbinafin einen pharmakokinetischen Vorteil, den ausgeprägten Depoteffekt, auf: Der lipophile Wirkstoff heftet sich an die ebenfalls lipophilen Hornhautstrukturen wie Keratin und reichert sich deshalb in der Hornhaut, dem Aufenthaltsort der Dermatophyten, an. Auf diese Weise bildet sich ein Wirkstoffdepot, sodass die fungizide Wirkung einer 1-prozentigen Terbinafin-Creme noch sieben Tage nach der letzten Applikation anhält (8). Bei der Einmalanwendung ist der Wirkstoff sogar noch 13 Tage lang nachweisbar (9). Diese Verstärkung des Depoteffektes wird durch die filmbildende Galenik realisiert: Nach dem Auftragen verdunstet rasch der Penetrationsbeschleuniger Ethanol und auf der Haut bleibt ein dünner, wirkstoffreicher Film zurück. Dadurch entsteht ein steiler Terbinafin-Konzentrationsgradient, der die Wirkstoffpenetration in die Hornschicht vorantreibt.

 

Zwei randomisierte Doppelblindstudien belegen die Wirksamkeit und Sicherheit der Terbinafin-Einmalanwendung bei Tinea pedis interdigitalis: In beiden Studien zeigte die filmbildende Lösung (FFS) bezüglich der Kombination aus mykologischen und klinischen Heilungsraten eine signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo (1, 2). Zusammen mit den pharmakokinetischen Daten von Kienzler und Kollegen bildeten diese Studien die Grundlage für die Aufnahme der Terbinafin-Einmalanwendung in die im Februar 2009 aktualisierte Leitlinie »Tinea der freien Haut« der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft (DDG) und der Deutschsprachigen Mykologischen Gesellschaft (DMykG) (9, 10). Bis zu dieser Aktualisierung galt die Behandlungsdauer von einer Woche mit 1-prozentiger Terbinafin-Creme, 1-prozentigem Spray oder DermGel als die kürzeste Behandlungsdauer bei Tinea pedis interdigitalis.

 

Bisher wurde in allen klinischen Studien zu der FFS zwar der Wirksamkeitsvergleich mit Placebo, nicht jedoch mit anderen Antimykotika durchgeführt. Eine Metaanalyse von Korting und Kollegen von 2007 zeigte , dass die Terbinafin-Einmalanwendung vergleichbar wirksam ist wie andere Terbinafin-Galeniken (Creme oder DermGel) (11). Die aktuelle, hier vorgestellte Metaanalyse von Ortonne und Kollegen beantwortet nun die Frage, ob die Terbinafin-Einmalanwendung bei Tinea pedis interdigitalis genauso gut wirkt wie topische Antimykotika mit anderen Wirkstoffen wie Azolen, weiteren Allylaminen und Ciclopiroxolamin (12).

 

Statistik und Methoden

 

Der erste Schritt bestand in einer ausführlichen Literatursuche nach Publikationen über die Behandlung von Tinea pedis unter Zuhilfenahme der medizinischen Datenbanken Medline und Excerpta Medicirca. Darüber hinaus wurden die Datenbanken National Institute for Discovery, E-NOVA und OTC-AskMe nach bisher nicht veröffentlichten Studien gescreent. Diese Vorauswahl umfasste 78 Originalpublikationen, die nach folgenden Kriterien selektiert wurden:

 

Die Studie ist doppelblind, randomisiert und placebokontrolliert.

Ein untersuchter Endpunkt muss die mykologische Heilung sein (negative Mikroskopie und Kultur).

An der Studie haben mindestens 30 Patienten teilgenommen.

Die Indikation war Tinea pedis interdigitalis.

 

32 von 78 der gefundenen Studien entsprachen den Auswahlbedingungen und dienten als Grundlage für die Metaanalyse (Tabelle 1).

Tabelle 1: Ausgewählte Publikationen und mykologische Heilungsraten (3), (N = number of patients randomised)

First Author N Active Treatment MC-Vehicle MC-Active
n/N (%±SE) n/N (%±SE)
Ortonne, 2006 273 Terbinafine FFS 1%, single application 17/83 20.5±4.4% 136/190 71.6±3.3%
Feuilhade de Chauvin, 2008 344 Terbinafine FFS 1, 5 or 10%, single application 12/48 25.0±6.3% 90/109 82.6±3.6%
Evans, 1991 86 Terbinafine 1% cream 1x/day for 2 weeks 9/20 45.0±11.1% 22/28 78.6±7.8%
Berman, 1992 165 Terbinafine 1% cream 2x/day for 1 week 18/79 22.8±4.7% 70/80 87.5±3.7%
Korting, 2001 100 Terbinafine 1% cream 1x/day for 1 week 13/35 37.1±8.2% 32/35 91.4±4.7%
Sigurgiersson, 1997 172 Terbinafine 1% solution 1x/day for 1 week 9/39 23.1±6.7% 60/71 84.5±4.3%
Lebwohl, 2001 153 Terbinafine 1% solution 2x/day for 1 week 4/28 14.3±6.6% 52/58 89.7±4.0%
Hollmen, 2002 101 Terbinafine 1% gel 1x/day for 1 week 7/31 22.6±7.5% 25/39 64.1±7.7%
Savin, 1997 271 Butenafine 1% cream 2x/day for 1 week 31/139 22.3±3.5% 98/132 74.2±3.8%
Tschen, 1997 80 Butenafine 1% cream 1x/day for 4 weeks 13/40 32.5±7.4% 35/40 87.5±5.2%
Reyes, 1998 150 Butenafine 1% cream 1x/day for 4 weeks 33/52 63.5±6.7% 48/53 90.6±4.0%
Klaschka, 1984 60 Naftifine 1% gel 2x/day for 4 weeks 0/30 0.0±2.3% 29/30 96.7±3.9%
Dobson, 1989 183 Naftifine 1% cream 1x/day for 4 weeks 16/88 18.2±4.1% 63/95 66.3±4.8%
Schachner, 1990 91 Naftifine 1% cream 2x/day for 4 weeks 13/44 29.5±6.9% 29/47 61.7±7.1%
Bagatell, 1991 Study A 88 Naftifine 1% gel 2x/day for 4 weeks 7/46 15.2±5.3% 24/42 57.1±7.6%
Bagatell, 1991 Study B 228 Naftifine 1% gel 2x/day for 4 weeks 19/111 17.1±3.6% 85/117 72.6±4.1%
Coffey, 1986 43 Bifonazole 1% cream 1x/day for 4 weeks 1/18 5.6±5.4% 9/25 36.0±9.6%
Izuno, 1986 38 Bifonazole 1% cream 1x/day for 4 weeks 6/18 33.3±11.1% 16/20 80.0±8.9%
Bagatell, 1986 47 Bifonazole 1% solution 1x/day for 4 weeks 8/21 38.1±10.6% 17/26 65.4±9.3%
Smith, 1986 54 Bifonazole 1% solution 1x/day for 4 weeks 6/31 19.4±7.1% 20/23 87.0±7.0%
Ison, 1990 120 Econazole 1% cream 1x/day for 4 weeks 15/57 26.3±5.8% 41/54 75.9±5.8%
Gentles, 1975 45 Miconazole cream 2% 1x/day and miconazole powder; 2% each morning and after bathing for 4 weeks 6/25 24.0±8.5% 12/20 60.0±11.0%
Ortiz, 1978 100 Miconazole cream (strength not stated) 2x/day for 4 weeks 7/50 14.0±4.9% 46/50 92.0±3.8%
Smith, 1977 30 Clotrimazole 1% solution 2x/day for 4 weeks 7/15 46.7±12.9% 11/15 73.3±11.4%
Spiekermann A, 1976 267 Clotrimazole 1% solution 2x/day for 4 weeks 52/134 38.8±4.2% 89/133 66.9±4.1%
Spiekermann B, 1976 41 Clotrimazole 1% cream 2x/day for 4 weeks 6/24 25.0±8.8% 11/17 64.7±11.6%
Smith, 1988 64 Tioconazole 1% cream 2x/day for 6 weeks 3/30 10.0±5.5% 20/30 66.7±8.6%
Ellis, 1989 266 Oxiconazole 1% cream 1x/day (n=87) or 2x/day (n=88) for 4 weeks 15/49 30.6±6.6% 85/114 74.6±4.1%
Elewski, 1996 404 Oxiconazole 1% cream 2x/day for 4 weeks or oxiconazole 1% plus fluticasone 0.05% cream 2x/day; for one week followed by oxiconazole 1% cream; 2x/day for 3 weeks 30/106 28.3±4.4% 64/104 61.5±4.8%
Kligman, 1985 168 Ciclopiroxolamine 1% cream 2x/day for 4 weeks 36/83 43.4±5.4% 49/85 57.6±5.4%
Aly, 2003 374 Ciclopirox 0.77% gel 2x/day for 4 weeks 25/157 15.9±2.9% 136/160 85.0±2.8%
Gupta, 2005 100 Ciclopirox 0.77% gel 2x/day for 4 weeks 9/20 45.0±11.1% 65/80 81.3±4.4%

Die mykologischen Heilungsraten der Einzelstudien wurden nach dem Intention-To-Treat-Prinzip (ITT) neu ausgewertet. Dies bedeutet, dass auch Patienten in die Berechnung mit einbezogen werden, welche die Behandlung nicht bis zum Ende durchgeführt haben oder aus anderen Gründen aus der Studie ausgeschieden sind. Alle Studienteilnehmer, bei denen keine mykologische Heilung festgestellt worden war, wurden als nicht geheilt betrachtet – unabhängig davon, ob sie nach klinischen Kriterien, das heißt der Frage, ob die Beschwerden noch existierten, geheilt wurden oder nicht. Als Messgröße für den rechnerischen Vergleich der Antimykotika wurde der so genannte »treatment effect« definiert, der sich aus der Differenz der mykologischen Heilungsrate des jeweiligen Antimykotikums und der mykologischen Heilungsrate der entsprechenden Placebotherapie errechnet.

 

Im Folgenden wurden aus den einzelnen »treatment effects« der Antimykotika in den einzelnen Studien (FFS: Terbinafin Einmalanwendung, Terbinafin-Creme, Clotrimazol, Bifonazol, Oxiconazol, Ciclopiroxolamin, Butenafin, Naftifin, Miconazol, Econazol, Ticonazol) beziehungsweise für die Antimykotikagruppen (Allylamine, Azole) jeweils ein »Gesamt-treatment-effect« berechnet.

 

»Die Länge des 95 Prozent Konfidenzintervalls (95% CI) spiegelt das jeweilige Ausmaß der Heterogenität der Studienergebnisse wider.«

 

Für den eigentlichen Wirksamkeitsvergleich wurde nun der »Gesamt-treatment-effect« für jedes Antimykotikum beziehungsweise für jede Antimykotikagruppe von dem »Gesamt-treatment-effect« der FFS subtrahiert. Diese Differenz wurde zur Beurteilung einer therapeutischen Über- beziehungsweise Unterlegenheit der FFS gegenüber anderen Antimykotika herangezogen und nach folgenden Kriterien ausgewertet: Beträgt die Differenz mehr als 10 Prozent, wird der Unterschied als deskriptiv beziehungsweise klinisch relevant definiert. Liegt der untere Rand des 95% CI im positiven Bereich, ist die FFS dem jeweiligen Antimykotikum statistisch überlegen. Das folgende Beispiel zeigt den Vergleich der filmbildenden Lösung mit Clotrimazol: Die Differenz der »treatment effects« beträgt 24,1 Prozent. Die Überlegenheit der filmbildenden Lösung gegenüber Clotrimazol ist damit klinisch relevant.

 

Ergebnisse

 

Die Auswertung der »treatment effects« der Terbinafin-Studien (sowohl FFS als auch Creme) führte zu konsistenten Ergebnissen, ebenso wie die Betrachtung der Clotrimazol-Studien. Innerhalb der Azol-Gruppe und der Ciclopiroxolamin-Studien kam es zu deutlichen Inhomogenitäten. Erhebliche Inhomogenitäten ergab die Auswertung der Naftifin-Studien: Hier lieferte die Publikation von Klaschka und Kollegen einen auffällig hohen »treatment effect« von 96,7 Prozent (13). Schließt man die Klaschka-Publikation aus, ergibt sich für Naftifin ein »Gesamt-treatment-effect« von 46,9 Prozent; kalkuliert man sie mit ein, beträgt er 55,6 Prozent. Aufgrund dieses Unterschiedes wurde der rechnerische Vergleich der FFS mit Naftifin jeweils einmal mit und einmal ohne Berücksichtigung der Klaschka-Studie durchgeführt (siehe dazu Tabelle 2).

Tabelle 2: Ergebnisse des indirekten Wirksamkeitsvergleichs (indirect effect of terbinafine 1% film-forming solution versus active comparator; 3)

Active Comparator Indirect Effect 95% CI Conclusion Concerning Terbinafine FFS
Clotrimazole 24.1±6.8% 10.7–37.5 Superior statistically
Oxiconazole 15.8±6.9 % 2.3–29.3 Superior statistically
Ciclopiroxolamine 13.2±0.2% -26.7–52.8 Superior descriptively
Butenafine 8.7±9.6% -10.1–27.5 Non-inferior statistically
Naftifine (1) 6.6±6.4% -6.0–19.2 Non-inferior statistically
Naftifine (1) and butenafine 7.7±5.9% -4.0–19.4 Non-inferior statistically
Azoles 9.0±7.0% -4.8–22.8 Non-inferior statistically
Naftifine (2) -2.1±13.5% -28.6–24.4 Non-inferior descriptively
Naftifine (2) and butenafine 1.9±10.0% -17.7–21.5 Non-inferior descriptively
Econazole 3.9±9.3% -14.3–22.1 Non-inferior descriptively
Bifonazole 9.6±11.0% -12.0–31.2 Non-inferior descriptively
Miconazole -5.3±21.4% -47.2–36.6 Non-inferior descriptively
Tioconazole -3.2±11.1% -25.0–18.6 Non-inferior descriptively
Terbinafine cream 0.8±9.2% -18.9–17.3 Non-inferior descriptively
Terbinafine cream, gel, solution -0.8±9.2 % -18.9–17.3 Non-inferior descriptively

Keines der Antimykotika war der FFS nach statistischen oder deskriptiven Gesichtspunkten überlegen. Dies trifft auch für die Gegenüberstellung der FFS mit Terbinafin-Creme und -Gel zu. Dieser Befund bestätigt die Ergebnisse der Metaanalyse von 2007 von Korting und Kollegen, die zeigten, dass die FFS vergleichbar wirksam ist wie andere Terbinafin-Galeniken (11). Gegenüber den Azolen Clotrimazol und Oxiconazol war die FFS sowohl nach statistischen als auch nach deskriptiven Kriterien überlegen. Der Vergleich mit Ciclopiroxolamin fiel nach deskriptiven Kriterien zugunsten der FFS aus.

 

Diskussion

 

In den Auswahlkriterien für die Einzelstudien war die mykologische Heilung als Endpunkt vorgeschrieben und diente als Basis für die Berechnung der »treatment effects«. Dies scheint auf den ersten Blick eine Überbewertung der mykologischen Heilungsrate im Vergleich zur klinischen zu sein. Da jedoch die klinische Heilungsrate in den Einzelstudien nicht einheitlich definiert war, wurde sie als Parameter ausgeschlossen. Bemerkenswert ist auch die Konsistenz innerhalb der 32 selektierten Einzelstudien bezüglich der mykologischen Heilungsraten der Placebotherapien, was für die Validität der gewählten Vergleichsmethode auf Basis der mykologischen Heilung spricht. Eine weitere bedeutsame Entscheidung im Rahmen des Auswertungsprozesses war, die Naftifin-Studien gesplittet (einmal mit und einmal ohne Berücksichtigung der Publikation von Ortonne und Kollegen) auszuwerten (13). Korting und Kollegen weisen darauf hin, dass in der Klaschka-Studie atypische Tinea-pedis-Fälle beziehungsweise Hauterkrankungen vorlagen, bei denen die Diagnose Fußpilz im Nachhinein anzuzweifeln ist (12). Die beachtliche Abweichung der in der Klaschka-Studie gefundenen Heilungsrate von denen anderer Naftifin-Studien spricht für diese Vorgehensweise.

 

Die Metaanalyse von Ortonne und Kollegen gibt erstmals eine Antwort auf die Frage, ob die Terbinafin-Einmalanwendung bei Tinea pedis interdigitalis genauso wirksam ist wie andere topische Antimykotika (3). Und die Ergebnisse zeigen eindeutig, dass diese Frage zu bejahen ist. Für die pharmazeutische Praxis ist zudem bedeutend, dass die FFS im Gegensatz zu anderen Antimykotika bei vergleichbarer Wirksamkeit den Fußpilz mit einer einzigen Anwendung behandelt. Diese extrem kurze Anwendungsdauer fördert die Compliance, erhöht Therapiesicherheit und Heilungschancen und stellt damit einen wesentlichen Therapievorteil der FFS in der Behandlung von Tinea pedis interdigitalis dar. Dadurch, dass bei der Einmalanwendung nicht nur die klinisch auffälligen Zehenzwischenräume, sondern der gesamte Fuß behandelt wird, werden auch die Erregerreservoire bekämpft, die für Rezidive oder eine Ausbreitung der Infektion verantwortlich sein können. So zeigt eine aktuelle Studie, dass bei Patienten mit Zehenzwischenraummykose signifikant häufiger eine subklinische Onychomykose (klinisch unauffälliger Zehennagel) diagnostiziert werden kann (14).

 

Zusammenfassung

 

Die Terbinafin-Einmalanwendung in Form der 1-prozentigen filmbildenden Lösung (FFS) ist bisher die einzige Therapieoption, die nachweislich Fußpilz zwischen den Zehen (Tinea pedis interdigitalis) nach einer einzigen Behandlung bekämpfen kann. Ihre Wirksamkeit und Überlegenheit gegenüber Placebo wurde durch zwei Doppelblindstudien bestätigt (1, 2). Ein Wirksamkeitsvergleich mit anderen Antimykotika wurde bisher noch nicht durchgeführt. Die vorgestellte Metaanalyse von Ortonne und Kollegen beantwortet die Frage, ob die FFS genauso gut wirkt wie andere topische Antimykotika (3). Diese Studie vergleicht auf rechnerischem, indirektem Weg die Heilungsraten der Terbinafin-Einmalanwendung mit denen anderer Antimykotika wie Azolen, Allylaminen oder Ciclopiroxolamin. Die Ergebnisse zeigen, dass kein anderes Antimykotikum der filmbildenden Lösung überlegen ist. Im Gegenteil: Nach den Ergebnissen dieser Metaanalyse ist die Terbinafin-Einmalanwendung sogar wirksamer als Clotrimazol oder Oxiconazol. Vor dem Hintergrund der kurzen, Compliance-fördernden Anwendungsdauer ist die Terbinafin-Einmalanwendung eine gute Empfehlung in der Selbstmedikation von Tinea pedis interdigitalis. Da auch subklinische Reservoire in das Behandlungskonzept einbezogen werden, ist mit einer geringeren Rezidivrate zu rechnen.

Literatur

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Patientenumfrage zum Thema Fußpilz, Mai 2004, durchgeführt von FORSA

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Schäfer-Korting M, Schoellmann C, Korting HC (2008). Fungicidal Activity plus Reservoir Effect allow Short Treatment Courses with Terbinafine in Tinea pedis. Skin Pharmacol Physiology. 21:203-210

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Kienzler J-L, Queille-Roussel C, Mugglestone C, Ortonne J-P, Larnier C (2007) Skin pharmacokinetics of the antifungal drug, terbinafine, in a novel formulation called film forming solution (FFS), for a single dose application in dermatophytoses. Curr Med Res Opin 23: 1293-1302

Seebacher C. et al. Leitlinie »Tinea der freien Haut« AWMF Leitlinien Register 013/002; www.uni-duesseldorf.de/AWMF/ll/013-002.htm

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Walling HW Subclinical onychomycosis is associated with tinea pedis. Br J Dermatol. 2009 Jun 24. [Epub ahead of print]

 

Anschrift des Verfassers:

Professor Dr. Peter Mayser

Zentrum für Dermatologie und Andrologie

Gaffkystraße 14

35392 Gießen

Peter.Mayser(at)derma.med.uni-giessen.de

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