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Romiplostim

Erster Thrombozyten-Rezeptor-Agonist in den USA zugelassen

09.09.2008
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Romiplostim

Erster Thrombozyten-Rezeptor-Agonist in den USA zugelassen

Von Kerstin A. Gräfe

 

Die amerikanische Zulassungsbehörde FDA hat erstmals einen Arzneistoff zugelassen, der die Bildung von Thrombozyten im Knochenmark stimuliert. Romiplostim (NplateTM) ist bei Patienten mit der Autoimmunerkrankung ITP indiziert, bei der Antikörper die Thrombozyten zerstören. Die EU-Zulassung bei der EMEA ist beantragt. 

 

Romiplostim ist ein neuartiges Fusionsprotein, das aus Peptiden und Antikörpern besteht. Ähnlich wie Thrombopoetin bindet es an die Thrombopoetin-Rezeptoren und löst dadurch eine verstärkte Proliferation und Differenzierung der Megakaryozyten aus, den Vorläuferzellen der Thrombozyten. Der Arzneistoff wurde zur Behandlung von Patienten mit chronischer idiopathischer thrombozytärer Purpurea ITP (siehe dazu Kasten) entwickelt.

Idiopathische thrombozytäre Purpura (ITP)

Die idiopathische thrombozytäre Purpura (ITP) ist eine seltene Autoimmunerkrankung, bei der es ohne erkennbare Grunderkrankungen oder Auslöser zur Bildung von Antikörpern gegen die eigenen Thrombozyten kommt. Man unterscheidet zwischen der akuten ITP, die vor allem Kinder betrifft und der chronischen Verlaufsform, an der überwiegend Erwachsene erkranken. Die Betroffenen weisen eine erhöhte Blutungsneigung auf, die sich in spontanen Blutergüssen, Schleimhautblutungen und in schweren Fällen sogar in Magen-Darm- oder Gehirnblutungen äußert. In Deutschland erkranken jedes Jahr 1600 bis 2400 Erwachsene an einer chronischen ITP.

Die bisherigen Therapien mit Glucocorticoiden oder intravenös verabreichten Immunglobulinen zielen darauf ab, den gesteigerten Thrombozytenabbau in der Milz zu verhindern. Doch in der Regel können sie die Zerstörung der Thrombozyten nicht verhindern. Auch eine Entfernung der Milz (Splenektomie) führt nur teilweise zum Erfolg und ist zudem mit Risiken behaftet. Bei lebensbedrohlichen Blutungen ist eine Transfusion notwendig. Aber auch sie behebt das Problem nur kurzweilig und steht im Verdacht, die Bildung der Autoantikörper zusätzlich zu stimulieren.

 

Zulassung unter strengen Auflagen

 

Mit Romiplostim steht erstmals ein Arzneistoff zur Verfügung, der die Bildung von Thrombozyten im Knochenmark steigert. Die Zulassung basiert auf zwei Phase-III-Studien, in denen der Arzneistoff bei Patienten mit Milz und bei splenektomierten Patienten die Bildung von Thrombozyten signifikant steigerte (Lancet 2008, 371, 395-403). 63 splenektomierte und 62 nicht-splenektomierte Patienten mit ITP erhielten einmal pro Woche eine subkutane Romiplostim-Injektion oder Placebo. Die Studiendauer betrug sechs Monate. Primärer Endpunkt war eine anhaltende Thrombozytenzahl von 50.000/µl. Bereits nach zwei bis drei Wochen zeigte sich bei der Hälfte der Patienten in der Romiplostim-Gruppe eine Steigerung der Thrombozytenzahlen. Am Studienende hatten die Patienten der Romiplostim-Gruppe verglichen mit Placebo signifikant häufiger eine anhaltende Zunahme der Thrombozytenzahlen (38 Prozent versus 0 Prozent für splenektomierte-Patienten, 56 Prozent versus 5 Prozent für nicht-splenektomierte Patienten). In der kombinierten Analyse beider Studien senkte Romiplostim nach Angaben des Herstellers Amgen die Rate der Blutungsereignisse gegenüber Placebo um die Hälfte (15 versus 34 Prozent; p = 0,018).

 

Der Einsatz von Romiplostim birgt jedoch Risiken. Bei zehn von 271 Patienten wurden nach der Anwendung Reticulin-Ablagerungen im Knochenmark gefunden. Bei vier von ihnen wurde das Medikament daraufhin abgesetzt, da die Gefahr der Entstehung einer Knochenmarkfibrose besteht. Allerdings kann ein Absetzen der Medikation wiederum bewirken, dass die Zahl der Thrombozyten auf Werte abfällt, die unter denen vor Therapiebeginn liegen. So zeigte sich bei vier von 57 Patienten nach dem Absetzen eine »verschlechterte Ausgangsituation«.

 

Zudem verfügte die FDA über eine Kontraindikation beim Vorliegen eines Myelodysplastischen Syndroms (MDS). Unter dem Begriff wird eine Gruppe von Erkrankungen des Knochenmarks zusammengefasst, bei denen die Blutbildung nicht von gesunden, sondern von genetisch veränderten Ursprungszellen ausgeht. Folge ist eine gestörte Bildung der Erythrozyten, zum Teil auch der Leuko- und Thrombozyten. Bei elf von 44 MDS-Patienten kam es in einer offenen Studie unter Romiplostim zu einer möglichen Krankheitsprogression; bei vier dieser Patienten wurde eine akute myeloische Leukämie (AML) diagnostiziert.

 

Des Weiteren veranlasste die FDA ein »Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS)«-Programm. Es beinhaltet eine Patienten-Information (»Medication Guide«) und die Forderung, dass alle Ärzte und Patienten an einem speziellem Programm teilnehmen müssen, das die Nachbeobachtung der Patienten sicherstellen soll.

 

Oraler Kandidat in der Pipeline

 

Mit Eltrombopag (voraussichtlicher Handelsname: Revolade) steht eine weitere Therapieoption kurz vor der Zulassung. Auch hier handelt es sich um einen Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten. Von Vorteil könnte sein, dass Eltrombopag oral eingenommen werden kann. In einer Phase-III-Studie führte das »small molecule« in einer Dosierung von einmal täglich 50 und 75 mg bei Patienten mit chronischer ITP zu einem statistisch signifikanten Anstieg der Thrombozytenzahlen und einem verminderten Blutungsrisiko. Die Patienten hatten zuvor auf herkömmliche Standardtherapien nicht angesprochen.

 

Hersteller GlaxoSmithKline hat den Zulassungsantrag Ende 2007 bei der FDA eingereicht. Der Zulassungsantrag bei der europäischen Zulassungsbehörde EMEA ist noch für dieses Jahr geplant. Des Weiteren laufen zurzeit zwei Phase-III-Studien bei Patienten mit Hepatitis-C-induzierter Thrombozytopenie.

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