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ZL-Rezeptur-Ringversuch Dexamethason

Potenzielle Stolpersteine und Ursachenbehebung

31.08.2015
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Von Holger Latsch / Mit 4382 eingesandten Rezepturen war der erste Ringversuch 2014 der mit dem bislang größten Probenaufkommen in der zehnjährigen Historie der ZL-Ringversuche. Einigen Apotheken konnte kein Zertifikat ausgestellt werden, da die Zubereitungen nicht in jedem Prüf­parameter den Anforderungen entsprachen. Größtes Manko war hier eine unzureichende Wirkstoffverteilung. Der Grund dafür ist jedoch nicht ausschließlich beim Rezeptar zu suchen.

Gegenstand des ersten ZL-Rezeptur-Ringversuchs 2014 war die Herstellung von 100 g einer Cremezubereitung von Dexamethason 0,05 Prozent in Wasserhaltiger hydrophiler Salbe DAB. Vor dem Hintergrund der hohen Relevanz von Dexamethason-Verordnungen für dermatologische Indikationen in der täglichen Apothekenpraxis – laut einer Umfrage des ZL aus den Jahren 2012/2013 zählt Dexamethason zu den zehn am häufigsten in der Apothekenrezeptur verarbeiteten Substanzen – wurde dieser Wirkstoff für den Ringversuch ausgewählt.

Da bislang keine standardisierten Rezepturen für den Wirkstoff Dexamethason vorliegen, handelt es sich bei Zubereitungen, die dieses Glucocorticoid enthalten, um frei komponierte individuelle Magistralrezepturen, für die in der Apotheke ein Plausibilitätscheck durchgeführt werden muss. Unter Berücksichtigung der verordneten Grundlage sowie gegebenenfalls weiterer Inhaltsstoffe muss im Rahmen des Plausibilitätschecks nach einer angemessenen Literaturrecherche entschieden werden, ob die Rezeptur stabil ist und angefertigt werden kann. Basierend auf den ermittelten Literaturdaten können dann die Herstellungsanweisung sowie eine adäquate Aufbrauchfrist festgelegt werden.

 

ZL-eigene Stabilitätsuntersuchungen belegen, dass Wasserhaltige hydrophile Salbe DAB zur Verarbeitung von Dexamethason geeignet ist. Es konnte sowohl für die unkonservierte als auch für die mit Kaliumsorbat 0,07 Prozent und Sorbinsäure 0,05 Prozent konservierte Grundlage gezeigt werden, dass die Dexamethason-Konzentration nach sechsmonatiger Lagerung bei Raumtemperatur über 90 Prozent der Anfangskonzentration liegt und möglicherweise sogar für die unkonservierte Zubereitung über einen Zeitraum von vier Wochen eine mikrobiologische Stabilität beansprucht werden kann (Lesen Sie dazu auch ZL-Untersuchung: Wie stabil ist Dexamethason?, PZ 26/2015).

 

Überblick Teilnehmerzahlen

 

Insgesamt wurden im Rahmen des ersten Rezeptur-Ringversuchs 2014 an das ZL 4382 Rezepturzubereitungen zur Untersuchung eingesandt. Darunter waren 15 Rezepturen aus den Pharmazeutisch-Technologischen Instituten der deutschen Universitäten, acht Zubereitungen aus Pharmazeutisch-Technischen Lehranstalten sowie eine Einsendung aus einer Schweizer und drei aus österreichischen Apotheken. 489 Apotheken nutzten die Gelegenheit zur Wiederholungsuntersuchung, wenn das erste Muster in einem der zertifikatsrelevanten Prüfparameter nicht den Anforderungen entsprochen hatte. Die Untersuchungsergebnisse der 3866 Einsendungen aus deutschen Apotheken bildeten die Basis für die Auswertung des Ringversuchs.

PZ-Originalia . . .

In der Rubrik Originalia werden wissen­schaftliche Untersuchungen und Studien veröffentlicht. Eingereichte Beiträge sollten in der Regel den Umfang von vier Druckseiten nicht überschreiten und per E-Mail geschickt werden. Die PZ behält sich vor, eingereichte Manuskripte abzulehnen. Die veröffentlichten Beiträge geben nicht grundsätzlich die Meinung der Redaktion wieder.

 

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Akzeptanzkriterien

 

Jede an das ZL eingesandte Creme wurde gemäß des vor Beginn des Ringversuchs im Prüfplan festgelegten Prüfschemas untersucht, wobei das Augenmerk auf folgende Prüfparameter gelegt wurde: Identität, Wirkstoffverteilung, Gehalt, Partikelgröße, Aussehen/richtige Grundlage (galenische Beschaffenheit) sowie Wirkstoffangabe nach Art und Menge auf dem Etikett. Die in Tabelle 1 angegebenen Akzeptanzkriterien mussten, um das Ringversuchs-Zertifikat zu erlangen, für jeden Prüfparameter erfüllt sein.

 

Prüfparameter

 

  • Identität und Gehalt

Die Bestimmung der Identität und des Gehalts von Dexamethason 0,05 Prozent in Wasserhaltiger hydrophiler Salbe DAB wurde mittels HPLC und UV-Detektion nach einer im ZL validierten Methode vorgenommen. Die Probenahme erfolgte bei Spender- und Schraubdeckeldosen an einer tiefliegenden und einer oberflächlichen Stelle und bei Tuben am Anfang und Ende. Für jede analytische Bestimmung wurden circa 0,5 g Creme aufgearbeitet. Dies entspricht jeweils etwa 0,5 Prozent der Packung und würde bei 10 Mikrometer Auftragsstärke der Creme etwa einer kreisförmigen behandelten Hautfläche von 25 cm Durchmesser entsprechen. Lagen beide Messwerte innerhalb der in Tabelle 1 angegebenen Akzeptanzgrenzen, galt der Prüfparameter als erfüllt.

  • Partikelgröße

Die Bestimmung der Partikelgröße erfolgte mittels Optischer Mikroskopie (Ph. Eur. 8.0, 2.9.37) in Anlehnung an Monographie C-217 »Clobetasolpropionat-Verreibung 0,5 Prozent« des DAC. Die Untersuchungen wurden mit dem Mikroskop BX 61 mit Slide Loader durchgeführt. Die Auswertung erfolgte mithilfe der Software Analysis Particle Inspector. Zur Prüfung der Partikelgröße wurden etwa 10 µl Creme auf einen Objektträger aufgebracht, mit einem Deckgläschen abgedeckt und 115,72 mm2 Fläche mikroskopisch untersucht, was etwa Zweidrittel des Probenvolumens entspricht. Die Beurteilung erfolgte im polarisierten Licht. Lag die Partikelgröße innerhalb der in Tabelle 1 angegebenen Akzeptanzgrenzen, galten die Anforderungen für diesen Prüfparameter als erfüllt.

 

  • Aussehen/richtige Grundlage (galenische Beschaffenheit)

Die Prüfung der galenischen Beschaffenheit erfolgte bei den Probenahmen für die Gehaltsuntersuchung und die mikroskopische Untersuchung. Konnte die Grundlage nicht eindeutig charakterisiert werden, erfolgte der Ausstrich der Cremezubereitung auf einer Glasplatte, auf der Klebestreifen in 2 cm Abstand nebeneinander fixiert waren. Im Zwischenraum mit 0,14 mm Tiefe wurde die Probe über mindestens 10 cm Länge ausgestrichen. Der Ausstrich wurde gegen einen schwarzen Hintergrund betrachtet. War die Zubereitung gleichmäßig beschaffen, von weicher Konsistenz und weißer Farbe und wies keine sichtbaren Pulverteilchen oder Agglomerate auf, galten die Anforderungen für diesen Prüfparameter als erfüllt.

Tabelle 1: Prüfparameter und Akzeptanzkriterien zur Erlangung des Ringversuchs-Zertifikates

Prüfparameter Prüfverfahren Akzeptanzkriterium
Identität ZL-validierte HPLC-Methode Dexamethason ± 5,0 % identische Retentionszeiten mit dem Standard
Wirkstoff- verteilung ZL-validierte HPLC-Methode Wirkstoffverteilung max. ± 5,0 % bezogen auf ­Mittelwert der beiden Messpunkte
Gehalt ZL-validierte HPLC-Methode Gehalt beide Messpunkte: 90,0 %–110,0 % des deklarierten Gehaltes
Partikelgröße Optische Mikroskopie Ph. Eur. 8.0; 2.9.37 (Feret-Durchmesser), angelehnt an DAC C-217: Clobetasolpropionat-Verreibung 0,5 Prozent 1 Prüfpräparat darf maximal enthalten: 20 Partikel > 50 µm und ≤ 90 µm 1 Partikel > 90 µm und ≤ 180 µm Kein Partikel > 180 µm
Aussehen Visuelle Prüfung ggf. Ausstreichen auf Glasplatte Gleichmäßige Beschaffenheit von weicher Konsistenz und weißer Farbe (keine sichtbaren Feststoffagglomerate: siehe Partikelgröße)
Kennzeichnung Visuelle Prüfung (§ 14 ApBetrO) Wirkstoffangabe nach Art und Menge auf dem Etikett

 

  • Wirkstoffangabe nach Art und Menge auf dem Etikett

Der Wirkstoff Dexamethason sowie dessen Menge mussten auf dem Etikett richtig angegeben sein. Abkürzungen mussten eindeutig und unmissverständlich sein, wobei die Wirkstoffangabe in Gramm oder Milligramm mit Bezug auf die Angabe der Zubereitung in Gramm oder Milliliter auf dem Etikett zu vermerken war. Die prozentuale Angabe des Wirkstoffs sollte vermieden werden.

 

Fehlerursachen

 

Tabelle 2 zeigt den Anteil der Rezepturen bezogen auf die Gesamtanzahl aller im Rahmen des Ringversuchs eingesandten Rezepturen, die in den einzelnen Prüfparametern den jeweiligen Anforderungen entsprachen. Hierbei fällt auf, dass die meisten Zubereitungen im Prüfpunkt Wirkstoffverteilung nicht den Anforderungen entsprachen. Daher soll im Weiteren auf die Fehlerursachen einer unzureichenden Wirkstoffverteilung schwerpunktmäßig eingegangen werden.

 

  • Wirkstoffverteilung

Bei der Behandlung einer Hauterkrankung mit einer wirkstoffhaltigen Creme- oder Salbenzubereitung ist es für den Therapieerfolg notwendig, dass die Wirkstoffmenge, die auf dem Etikett des Packmittels angegeben ist, auch tatsächlich enthalten ist. Gleichfalls erforderlich ist es, dass diese Wirkstoffmenge in allen Proben, die der Zubereitung an unterschiedlichen Stellen innerhalb des Packmittels entnommen werden, nachgewiesen werden kann. Liegt beispielsweise der Wirkstoffgehalt am Anfang einer Tube bei 140 Prozent bezogen auf den deklarierten Wirkstoffgehalt und am Tubenende bei nur 60 Prozent, so ist die gleichmäßige Dosierung über die gesamte Behandlungsdauer nicht gewährleistet und der erhoffte Therapieerfolg nicht gesichert. Daher wurde im Ringversuch festgelegt, dass der Wirkstoffgehalt zweier entnommener Proben nicht mehr als ± 5 Prozent bezogen auf deren Gehalts-Mittelwert voneinander abweichen darf.

Tabelle 2: Überblick Anteil der Rezepturarzneimittel, die im jeweiligen Prüfparameter die Anforderungen erfüllten

Prüfparameter Zubereitungen, die die Anforderungen erfüllten [%]
Identität Dexamethason (richtiger Wirkstoff enthalten) 99,0
Wirkstoffverteilung (bezogen auf den Gehalts-Mittelwert zweier Einzelproben) 76,5
Gehalt der Einzelproben (bezogen auf den deklarierten Gehalt) 93,9
Partikelgröße 94,9
Aussehen/richtige Grundlage 94,2
Wirkstoff korrekt auf Etikett deklariert 99,8
Menge Wirkstoff korrekt auf Etikett deklariert 99,8

Die Wirkstoffverteilung kann von unterschiedlichen Parametern beeinflusst werden. Im Vordergrund stehen das gewählte Herstellungsverfahren, die Konsistenz der Creme- oder Salbengrundlage sowie die Beschaffenheit des Wirkstoffs selbst. So ist Dexamethason als mikronisierte Ware oder als Verreibung in unterschiedlichen Wirkstoffkonzentrationen erhältlich.

 

Das Herstellungsverfahren spielt augenscheinlich die wichtigste Rolle für die gleichmäßige Verteilung des Wirkstoffs. Die Auswertung des ersten Ringversuches 2014 ergab, dass 99 Prozent der Rezepturen, bei denen Dexamethason mit Fantaschale und Pistill in die Grundlage eingearbeitet worden war, eine homogene Wirkstoffverteilung aufwiesen. Auch die Unguator®-Systeme schnitten im Vergleich gut ab. Die Zubereitungen zeigten im Mittel in rund 95 Prozent der Fälle eine gleichmäßige Wirkstoffverteilung unabhängig von der Art des eingesetzten Gerätes (siehe Spalte 2 Tabelle 3). Anders ist es bei den TOPITEC®-Systemen. Hier zeigten sich Defizite, die in einer unzureichenden Wirkstoffverteilung mündeten.

Tabelle 3: Herstellungsverfahren im Vergleich – Wirkstoffverteilung

Herstellungsverfahren Anteil der Rezepturen mit homogener Wirkstoffverteilung [%] Anteil der Rezepturen mit homogener Wirkstoffverteilung [%] unter Ausschluss der Fälle, bei denen Anwendungsfehler festgestellt wurden
Fantaschale und Pistill 99,0
Tubag-System 100,0
Unguator® 95,3
Unguator® B/R 98,6 100,0
Unguator® e/s 90,7 99,4 1
Unguator® QMS 100,0 100,0
Unguator® 2100 96,2 96,2 2
TopiTEC® 65,0
TOPITEC® BASIC 86,2 86,2 2
TOPITEC® AUTOMATIC 60,8 60,8
TOPITEC® TOUCH 74,6 74,7
1 Handhabungsfehler konnten nicht festgestellt werden. 2 Wegen fehlender Angaben im Herstellungsprotokoll war nicht festzustellen, ob Handhabungsfehler zugrunde liegen.

Es stellt sich nun die Frage, ob die ungleichmäßige Wirkstoffverteilung auf Handhabungsfehler in den Apotheken zurückzuführen ist oder ob der Wirkstoff eine bestimmte Beschaffenheit aufweisen muss, um mit einem elektrischen Herstellungssystem verarbeitet werden zu können.

 

Im Falle der Unguator®-Systeme war bei der überwiegenden Zahl der Rezepturen, bei denen eine inhomogene Wirkstoffverteilung festgestellt worden war, für die Einarbeitung des Dexamethasons in die Grundlage nicht der Standardflügelrührer gemäß der Firmenempfehlung sondern die Mischscheibe verwendet worden. Die Firma GAKO empfiehlt bei Suspensionszubereitungen generell den Standardflügelrührer zu verwenden. In einigen wenigen Fällen war eine fehlerhafte Rühreinstellung der Grund für die inhomogene Wirkstoffverteilung, sodass in erster Linie Handhabungsfehler in den Apotheken für die unzureichende Wirkstoffverteilung bei Verwendung von Unguator®-Systemen angeführt werden müssen (siehe Spalte 3 Tabelle 3).

 

Auch bei den TOPITEC®-Systemen wurde überprüft, ob Handhabungsfehler ursächlich zu einer inhomogenen Verteilung des Dexamethasons in der Grundlage geführt haben können. Der Auswertung wurde die von der Firma WEPA Apothekenbedarf GmbH & Co KG zum Ringversuch herausgegebene Herstellungsempfehlung zugrunde gelegt. Je nachdem, ob eine vorgefertigte 1-prozentige Wirkstoff-Verreibung mit Creme oder mikronisierte Substanz verwendet wurde, empfahl die Firma WEPA Apothekenbedarf eine unterschiedliche Vorgehensweise. Während die Verreibung direkt im Sandwichverfahren in die TOPITEC® Drehdosierkruke eingebracht werden sollte, musste die Rezeptursubstanz zunächst mit Fantaschale und Pistill mit einem Teil der Grundlage angerieben werden und durfte erst im Sandwichverfahren in die TOPITEC® Drehdosierkruke ein­gebracht werden, wenn keine Feststoffagglomerate mehr zu erkennen waren. Unabhängig von der Beschaffenheit des Ausgangsstoffes wurde dann der Ansatz im TOPITEC® AUTOMATIC in einem einstufigen Verfahren im TOPITEC® TOUCH in einem zweistufigen Verfahren weiterverarbeitet (siehe Abbildung). Eine Empfehlung für das TOPITEC® BASIC-Gerät lag nicht vor.

 

In Spalte 3 Tabelle 3 ist der Anteil derjenigen Rezepturen aufgeführt, die trotz Einhaltung aller von der Firma WEPA Apothekenbedarf in der Herstellungsempfehlung angegebenen Herstellungsbedingungen (vorheriges Anreiben der mikronisierten Wirkstoff-Rezeptursubstanz, Anwendung der Sandwichtechnik, Einhaltung der Rühreinstellungen) eine unzureichende Wirkstoffverteilung aufwiesen. In Spalte 2 Tabelle 3 ist hingegen der Anteil aller Zubereitungen mit ungleichmäßiger Wirkstoffverteilung bezogen auf die Gesamtzahl an eingesandten Rezepturen, die mit dem jeweiligen TOPITEC® Gerät hergestellt worden waren, aufgeführt. Da sich der Anteil der Muster mit inhomogener Wirkstoffverteilung von Spalte 2 zu Spalte 3 nicht verändert, lässt dies für die Einarbeitung von 0,05 Prozent Dexamethason in Wasserhaltige hydrophile Salbe DAB bei 100 g Ansatzgröße folgende Rückschlüsse zu:

 

  • Handhabungsfehler seitens der Apotheke führen zu einer inhomogenen Wirkstoffverteilung.
  • Trotz Einhaltung der Herstellungsempfehlungen seitens der Apotheken weisen Zubereitungen eine inhomogene Wirkstoffverteilung auf, was auf einen systembedingten systematischen Fehler schließen lässt.
  • Handhabungsfehler und systembedingte Fehler treten zu gleichen Anteilen auf.

 

Wie aus Tabelle 3 aber auch ersichtlich wird, ist die Verteilung des Dexamethasons in der Wasserhaltigen hydrophilen Salbe DAB weder von der Beschaffenheit des Ausgangsstoffes noch von der Konsistenz der Grundlage abhängig, da sowohl bei der Herstellung mittels des Tubag-Systems, mittels Fantaschale und Pistill als auch mittels der Unguator®-Systeme bei korrekter Herstellungsweise in nahezu 100 Prozent der Fälle eine gleichmäßige Wirkstoffverteilung erzielt wird.

Tabelle 4: Vergleich Rezeptursubstanz/Verreibung bei Einhaltung der Herstellungsempfehlung beim TOPITEC®

Herstellungs­verfahren Anteil der Rezepturen mit homogener ­Wirkstoffverteilung [%] bei Verwendung mikronisierter Dexamethason-Rezeptur­substanz unter Ausschluss der Fälle, bei denen Anwendungsfehler festgestellt wurden Anteil der Rezepturen mit homogener Wirkstoffverteilung [%] bei Verwendung einer einprozentigen Dexamethason-­Verreibung unter Ausschluss der Fälle, bei denen Anwendungsfehler festgestellt wurden
TopiTEC®
TOPITEC® BASIC —— ——
TOPITEC® AUTOMATIC 61,2 60,8
TOPITEC® TOUCH 70,9 83,2

Bei den TOPITEC®-Systemen zeigt sich in Abhängigkeit vom Herstellungsgerät hingegen ein leichter Unterschied. Während beim TOPITEC® AUTOMATIC ein Einfluss der Beschaffenheit des Ausgangsstoffes weitgehend ausgeschlossen werden kann, zeigt sich beim TOPITEC® TOUCH ein geringerer Anteil Zubereitungen mit unzureichender Wirkstoffverteilung, wenn eine 1-prozentige Verreibung und die Herstellungsempfehlung der Firma WEPA Apothekenbedarf eingesetzt werden. Dennoch liegt auch dann der Anteil der Rezepturen mit gleichmäßiger Wirkstoffverteilung nur bei etwa 83 Prozent (Tabelle 4, Seite 89).

 

Wichtig ist, abschließend hervorzuheben, dass – und das verdeutlichen ebenfalls die Angaben in Spalte 3 Tabelle 3 – bei Verwendung des TOPITEC® AUTOMATIC zur Einarbeitung von Dexamethason in Wasserhaltige hydrophile Salbe DAB unter Einhaltung der korrekten Herstellungsparameter knapp 61 Prozent der eingesandten Rezepturen eine homogene Wirkstoffverteilung aufwiesen, im Falle des TOPITEC® TOUCH sogar fast 75 Prozent. Es darf daher auf keinen Fall der Fehler gemacht werden, die Ergebnisse dieses Ringversuches generell auf die Herstellung halbfester Suspensionszubereitungen zu übertragen.

 

  • Restliche Prüfparameter

Wurde in einer Rezeptur kein Dexamethason gefunden, so liegt die Ursache in der Verwechslung mit Dexamethasonacetat. Dieses kann zwar ebenfalls in Dermatika eingesetzt werden und auf der Haut auch eine vergleichbare Wirkstärke aufweisen dürfte, dennoch verbietet sich formal der eigenmächtige Austausch in der Apotheke. Außerdem könnten die Verhältnisse noch problematischer sein als beim Dexamethason, sodass auch der Austausch bei der Verschreibung nicht ohne Weiteres empfohlen werden kann.

TOPITEC® AUTOMATIC

6:00 Minuten : 1000 UpM

 

TOPITEC® TOUCH

Einstellung »100 g Creme weich«

1. Stufe 0:30 Minuten : 2000 UpM

2. Stufe 3:00 Minuten : 1000 UpM

 

Abbildung: Systemeinstellung TOPITEC®

Einige Zubereitungen wiesen eine Unterdosierung des Dexamethasons in Bezug auf die deklarierte Wirkstoffkonzentration auf. Ursächlich hierfür sind vor allem fehlerhafte Einwaagen zu nennen, die aus Rechenfehlern oder einem fehlerhaften Ablesen des Displays bei der Wägung des Wirkstoffs oder der Salbengrundlage resultieren können. In einigen Fällen wurde für die Wägung des Wirkstoffs anstatt der Analysenwaage (Feinwaage) die Rezepturwaage (Präzisionswaage) verwendet. Da an Analysenwaagen Wägungen auch kleiner Wirkstoffmengen mit größerer Genauigkeit durchgeführt werden können, sind diese zu bevorzugen. Gerade bei Kleinstmengen, wie im Falle der Dexamethason-Zubereitung, sind sonst hohe Abweichungen von der einzuwiegenden Sollmenge leicht möglich.

 

Teilweise wurden bei der mikroskopischen Untersuchung der Rezepturen Partikel(-agglomerate) > 90 µm beziehungsweise > 180 µm festgestellt. Das Auftreten von Pulveragglomeraten in der fertigen Zubereitung ist zumeist auf ein nicht optimales Anreiben der Dexamethason-Rezeptursubstanz zurückzuführen, denn über 99 Prozent der Primärpartikel des mikronisierten Ausgangsstoffes weisen gemäß Herstellerangaben eine Partikelgröße von maximal 30 µm auf. Agglomerate können sowohl bei der Herstellung mit Fantaschale und Pistill als auch bei der Verwendung elektrischer Herstellungssysteme auftreten. Eine konsequente In-Prozess-Kontrolle mittels Ausstreichen der Zubereitung auf einer Glasplatte und ein gegebenenfalls nochmaliges Rühren der Zubereitung sind daher unerlässlich. Im Allgemeinen gilt daher für die Herstellung halbfester Dermatika mit suspendierten Wirkstoffen, möglichst mikronisierte Wirkstoffe oder geeignete Rezepturkonzentrate idealerweise unter Anwendung validierter Mischverfahren zu ver­wenden.

 

Fazit

 

Die Einarbeitung kleiner Wirkstoffmengen wie bei der Rezeptur Dexamethason 0,05 Prozent in Wasserhaltiger hydrophiler Salbe DAB gegeben, stellt den Rezeptar vor besondere Herausforderungen. Nicht nur die geringe Wirkstoffmenge erfordert bei der Einwaage der Substanz besondere Sorgfalt, auch die Wahl des geeigneten Herstellungsverfahrens ist für die gleichmäßige Wirkstoffverteilung ausschlaggebend. Wie das Beispiel zeigt, ist jedoch nicht bei jeder Zubereitungstechnik die homogene Wirkstoffverteilung trotz Einhaltung empfohlener Systemparameter gesichert. Gerade bei niedrig dosierten Zubereitungen mit geringem Wirkstoffanteil sollte im Zweifelsfall auf die herkömmliche Herstellungsmethode mit Fantaschale und Pistill zurückgegriffen werden.

 

Dank

 

Dank gilt Dr. Holger Reimann, Pharmazeutisches Labor des Neuen Rezeptur Formulariums, für die kritische Durchsicht des Textes. /

Anschrift

Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker e. V., Carl-Mannich-Straße 20, 65760 Eschborn, Infoline Ringversuche 06196 937-848/-854, Fax 06196 937-815, E-Mail: ringversuche@zentrallabor.com

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