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Neu auf dem Markt

Ponatinib und Vismodegib

03.09.2013
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Von Brigitte M. Gensthaler und Sven Siebenand / Im August sind zwei neue Arzneistoffe auf den Markt gekommen. Der Tyrosin­kinase-Hemmer Ponatinib ist ein neues Leukämie-Medikament. Vismodegib, ein sogenannter Hedgehog-Signalweg-Inhibitor, ist ein neuer Wirkstoff zur Behandlung von Basalzellkarzinomen.

In Deutschland erkranken jährlich etwa 1200 Menschen an einer chronisch- mye­loischen Leukämie (CML), meist zwischen dem 55. und 60. Lebensjahr. Die langsam verlaufende Leukämieform entsteht durch die klonale Vermehrung einer pluripotenten myelo­ischen Stammzelle, was zur Ansammlung von Granulozyten und ihren unreifen Vorstufen im Knochenmark und später auch im peripheren Blut führt. Zur Behandlung werden heutzutage Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) eingesetzt. Neben dem Erstlinien-Medikament Imatinib stehen als Zweit- und Drittlinien-Therapie Nilotinib und Dasatinib zur Verfügung. Die Wahl des Wirkstoffs orientiert sich an der Vorbehandlung und dem Mutationsstatus.

Ponatinib

 

Seit Anfang August ist Ponatinib (Iclusig® 15 mg und 45 mg Filmtabletten, Ariad Pharmaceuticals) in Deutschland verfügbar. Indiziert ist es bei erwachsenen Patienten mit CML in der chronischen Phase, akzelerierten Phase oder Blastenkrise, die behandlungsresistent gegenüber Dasatinib beziehungsweise Nilotinib sind, die diese beiden Wirkstoffe nicht vertragen und bei denen eine anschließende Behandlung mit Imatinib klinisch nicht geeignet ist, oder bei denen eine sogenannte T315I-Mutation vorliegt. Zudem ist Ponatinib zugelassen bei Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver akuter Lymphoblastenleukämie (Ph+ ALL), die behandlungsresistent gegenüber Dasatinib sind, die Dasatinib nicht vertragen und bei denen eine anschließende Behandlung mit Imatinib klinisch nicht geeignet ist, oder bei denen eine T315I-Mutation vorliegt.

 

Wie andere Vertreter aus dieser Gruppe hemmt der Tyrosinkinase-Inhibitor Ponatinib die pathologisch veränderte Bcr-Abl-Kinase. Dadurch werden Wachstum und Ausbreitung der Leukämiezellen gedrosselt.

 

In der Fachinformation wird eine tägliche orale Dosis von 45 mg empfohlen. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, solange der Patient keine Anzeichen einer Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität zeigt.

Die Behandlung mit Ponatinib ist mit schweren Thrombozytopenien, Neutropenien und Anämien assoziiert. Deshalb ist es wichtig, dass der Arzt in den ersten drei Monaten alle zwei Wochen ein großes Blutbild anfertigen lässt, um eine mögliche Schädigung des Knochenmarks schnell zu erkennen. Im weiteren Verlauf der Behandlung sollte in monatlichen Abständen oder wenn dies klinisch indiziert erscheint ein Blutbild erstellt werden.

Darüber hinaus sind unter Ponatinib in regelmäßigen Abständen die Serum­lipase-Werte zu kontrollieren, da der Wirkstoff mit dem Auftreten einer Pankreatitis assoziiert ist. Auch Leberfunk­tionstests können notwendig sein. Generell gilt, dass Patienten mit Leberfunktionseinschränkungen jeglicher Ausprägung nur unter Vorsicht mit dem neuen Wirkstoff behandelt werden sollten. Bei Nierenfunktionsstörungen sieht es anders aus. Vorsicht ist nur geboten bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von weniger als 50 ml/min oder terminalem Nierenversagen.

 

Ponatinib wurde in einer offenen, einarmigen Multicenterstudie mit rund 450 Patienten mit CML oder Ph+ ALL untersucht, welche die Behandlung mit Dasatinib oder Nilotinib nicht vertrugen beziehungsweise behandlungsresistent waren oder eine T315I-Mutation aufwiesen. Alle Patienten erhielten einmal täglich 45 mg Ponatinib. Zur Behandlung von Toxizitäten waren Dosis­anpassungen auf 30 mg oder 15 mg einmal täglich erlaubt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt bei CML-Patienten in der chronischen Phase war ein »gutes zytogenetisches Ansprechen«, was ein komplettes und partielles zytogenetisches Ansprechen beinhaltete. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt bei CML-Patienten der akzelerierten Phase und der Blastenkrise sowie bei Ph+ ALL-Patienten war ein gutes hämatologisches Ansprechen, definiert entweder als komplettes hämatologisches Ansprechen oder fehlende Anzeichen einer Leukämie. Die Studie ergab, dass die Ponatinib-Behandlung in allen Patientengruppen zu klinisch relevanten Ansprechraten führte. 54 Prozent der CML-Patienten in der chronischen Phase zeigten ein gutes zytogenetisches Ansprechen. 58 beziehungsweise 31 Prozent der CML-Patienten in der akzelerierten Phase beziehungsweise in der Blastenkrise zeigten ein gutes hämatologisches Ansprechen. Bei den Patienten mit Ph+ ALL waren es 41 Prozent. Zum Zeitpunkt der Auswertung waren die Patienten mindestens sechs Monate nachbeobachtet worden, die mediane Nachbeobachtungszeit betrug zehn Monate.

 

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Pankreatitis (5 Prozent), Bauchschmerzen (4 Prozent), Pyrexie (3 Prozent), Anämie (3 Prozent), febrile Neutropenie (3 Prozent), Thrombozytopenie (3 Prozent), Myokardinfarkt (3 Prozent), Durchfall (2 Prozent), erhöhte Lipasewerte (1 Prozent), verminderte Neutrophilenzahl (1 Prozent) und Panzytopenie (1 Prozent). Die insgesamt häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20 Prozent) waren eine verminderte Thrombozytenzahl, Hautausschlag, Trockenheit der Haut und Bauchschmerzen. Die europäische Zulassungsagentur EMA kommt in Bezug auf die Sicherheit zu dem Schluss, dass die Nebenwirkungen von Ponatinib weitgehend den Nebenwirkungen anderer Tyrosinkinase-Hemmer ähneln und in den meisten Fällen mit einer Dosisreduktion oder einer Dosisverzögerung beherrschbar sind.

 

Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung des Tyrosinkinase-Hemmers mit mittelstarken und starken CYP3A4-Inhibitoren beziehungsweise -Induktoren. Gleiches gilt bei der gleichzeitigen Anwendung des neuen Wirkstoffes mit Arzneimitteln, die den pH-Wert im Magen erhöhen, zum Beispiel Protonenpumpenhemmer, H2-Blocker oder Antazida, da diese die Löslichkeit von Ponatinib herabsetzen und dadurch dessen Bioverfügbarkeit beeinträchtigen können.

 

In der Fachinformation werden ferner einige Wirkstoffe genannt, deren Serumkonzentration durch Ponatinib verändert werden kann. Dazu zählen Digoxin, Dabigatran, Colchicin, Prava­statin, Methotrexat, Rosuvastatin und Sulfasalazin.

 

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Ponatinib nicht schwanger werden. Männer sollten dazu angehalten werden, während der Behandlung kein Kind zu zeugen. Während der Schwangerschaft sollte der Tyrosinkinase-Inhibitor nur dann angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist. Das Stillen sollten Frauen während der Behandlung mit Ponatinib unterbrechen.

 

vorläufige Bewertung: Analogpräparat

Vismodegib

 

Mit Vismodegib (Erivedge® 150 mg Hartkapseln, Roche) kam im August ein neuer Wirkstoff für Patienten mit symptomatischem metastasierten oder lokal fortgeschrittenem Basalzellkarzinom (Basal Cell Carcinoma, BCC) auf den Markt. Die Zulassung gilt für Erwachsene, bei denen eine Operation oder Strahlentherapie nicht geeignet ist. Das niedermolekulare Vismodegib ist der erste Vertreter der neuen Wirkstoffklasse der Hedgehog-Signalweg-Inhibitoren.

Das BCC ist die häufigste Form des weißen Hautkrebses und bei rechtzeitiger Diagnose gut behandelbar. Schwierig ist die Therapie jedoch dann, wenn der Tumor in ein fortgeschrittenes Stadium übergeht, sich lokal tief in die Haut und das darunterliegende Gewebe ausweitet oder Metastasen bildet. Die Prognose ist schlecht. Da bei etwa 90 Prozent aller BCC eine abnorme Aktivierung des Hedgehog-(Hh)-Signalwegs vorliegt, ist dieser ein gutes therapeutisches Target.

 

Der Hh-Signalweg spielt eine wichtige Rolle in der humanen Embryogenese: Er kontrolliert Zellwachstum und -differenzierung und steuert so die Größe und Ausdifferenzierung von Geweben. In seiner physiologischen Funktion bindet das Protein Hedgehog (englisch: Igel) an das PTCH-Protein der Zelle und unterbricht dessen Hemmwirkung auf das Protein Smoothened (SMO), ein 7-Transmembranrezeptor. Damit wird die Hh-Signalkaskade unterhalb von SMO aktiviert und über Transkriptionsfaktoren letztlich die Genexpression angeregt. Viele Hh-Zielgene sind an der Proliferation, dem Überleben und der Differenzierung von Zellen beteiligt. Bei Erwachsenen ist der Signalweg normalerweise inaktiv. Pathologisch kann er jedoch Liganden-abhängig (parakrin) oder -unabhängig (mutationsbedingt; bei 90 Prozent der BCC) aktiviert sein. Vismodegib bindet spezifisch an den Rezeptor SMO und inhibiert damit sowohl die Liganden-abhängige als auch die mutationsbedingte Aktivierung der Signaltransduktion.

 

Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen der internationalen, multizentrischen, nicht-randomisierten Zwei-Kohorten-Studie ERIVANCE. Die Patienten erhielten einmal täglich 150  mg Vismodegib peroral. Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR; vollständiges und partielles Ansprechen), die von einer unabhängigen Prüfungseinrichtung ermittelt wurde. Laut Fachinformation sprachen von 63 Patienten mit lokal fortgeschrittenem BCC knapp 48 Prozent an. Bei den 33 Patienten mit metastasiertem Krebs war es ein Drittel. Das mediane progressionsfreie Überleben lag in beiden Gruppen bei 9,5 Monaten. Nach Angaben von Roche war Vismodegib in einer Follow-up-Untersuchung von 18 Monaten noch gut wirksam.

 

Die Sicherheit des Medikaments wurde in klinischen Studien mit 138 Patienten mit fortgeschrittenem BCC bewertet. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Muskelkrämpfe (bei drei Viertel der Patienten), Haarausfall (bei zwei Drittel), Geschmacksstörungen (Dysgeusie), Gewichtsverlust, Müdigkeit und Übelkeit.

 

Achtung: Inhibitoren des Hedgehog-Signaltransduktionswegs können embryotoxisch und teratogen wirken. Dies wurde bei mehreren Tierspezies gezeigt. Die Anwendung während der Schwangerschaft kann zum Kindstod oder zu schweren Missbildungen des Kindes führen. Daher dürfen schwangere und stillende Frauen das Medikament keinesfalls einnehmen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich strikt an das Erivedge-Schwangerschaftsverhütungsprogramm halten. Dies bedeutet unter anderem, dass sie während der Therapie und noch 24 Monate danach sicher verhüten müssen. Männer müssen während und noch zwei Monate nach der Therapie ein Kondom verwenden.

 

Die Patienten schlucken die Kapseln unabhängig von den Mahlzeiten als Ganzes und mit Wasser. Die gleichzeitige Anwendung von Johanniskraut ist kontraindiziert. Da Vismodegib ein Substrat des Effluxtransporters P-Glykoprotein (P-gp) und der metabolisierenden CYP-Enzyme 2C9 und 3A4 ist, sind zahlreiche Wechselwirkungen möglich. Hemmstoffe von P-gp und der beiden Isoenzyme können die systemische Verfügbarkeit von Vismodegib erhöhen. Dagegen können Induktoren diese verringern. Dies gilt auch für Arzneistoffe wie PPI, H2-Rezeptorantagonisten und Antazida, die den pH-Wert des oberen Gastrointestinaltrakts verändern.

 

Die Zulassung von Erivedge erfolgte unter dem Vorbehalt, dass Daten aus noch laufenden Studien eingereicht werden. Die Fachkreise sind ausdrücklich aufgefordert, jeden Verdacht auf eine Nebenwirkung zu melden (www.bfarm.de). /

 

vorläufige Bewertung: Sprunginnovation

Kommentar

Ein Analogprodukt, eine Sprunginnovation

Von den beiden neuen Zytostatika ist Ponatinib als Analogprodukt zu bewerten. Es ist insgesamt der fünfte und 2013 der zweite neue Tyrosin­kinase-Inhibitor, der für die Therapie der chronisch-myeloischen Leukämie (CML) zugelassen wurde. Ein klinischer Vergleich mit den bereits eingeführten Tyrosinkinase-Inhibi­toren Imatinib, Nilotinib, Dasatinib und Bosutinib ist aufgrund fehlender Daten nicht möglich, sodass Pona­tinib als Analogprodukt angesehen werden muss. Es soll als Zweitlinienpräparat bei Versagen von Dasatinib und Nilotinib eingesetzt werden. Demgegenüber kann Vismodegip für die Therapie von Patienten mit fortgeschrittenem Basalzellkarzinom (BCC) und einer schlechten Prognose vorläufig als Sprunginnovation bewertet werden. Vismodegip ist der erste Vertreter der sogenannten Hedgehog-Signalweg-Inhibitoren und verfügt über einen vollkommen neuen Wirkungsmechanismus. Der Arzneistoff kann damit als neue Option für BCC-Patienten im fortgeschrittenen Stadium angesehen werden.

 

Professor Dr. Hartmut Morck

 

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