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Erste CAR-T-Zelltherapie

Tisagenlecleucel in Europa zugelassen

29.08.2018
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Von Christina Hohmann-Jeddi, Köln / Die Europäische Kommission hat die Zulassung für Tisagenlecleucel (Kymriah® von Novartis) zur Behandlung bestimmter Blutkrebsarten erteilt. Mit der ersten CAR-T-Zelltherapie werden ganz neue Wege beschritten, die hohe Anforderungen an die behandelnde Klinik stellen.

Die CAR-T-Zelltherapie darf zukünftig bei folgenden Indikationen eingesetzt werden: akute lymphatische B-Zell-Leukämie (ALL) bei Patienten bis 25 Jahren und diffuse großzellige B-Zell-Lymphome (DLBCL) bei Erwachsenen nach zwei oder mehr Linien einer systemischen Therapie. In den USA ist Kymriah seit vergangenem August zugelassen.

 

Individuelle Herstellung

Für die Behandlung werden dem Pa­tienten durch Leukapherese T-Zellen entnommen und in vitro gentechnisch so modifiziert, dass sie einen chimären Antigen-Rezeptor (CAR) produzieren. Dieser ist bei Tisagenlecleucel gegen das CD19-Antigen auf B-Zellen gerichtet. Mithilfe des CAR können die modifizierten T-Zellen B-Zellen erkennen, binden und sie in den Zelltod schicken. Für jeden Patienten werden die CAR- T-Zellen in einem aufwendigen Verfahren individuell hergestellt und ver­vielfältigt. Anschließend werden sie mittels einer einmaligen intravenösen Infusion zurück in den Blutkreislauf infundiert, wo sie die Tumorzellen identifizieren und eliminieren können.

 

Tisagenlecleucel entzieht sich in jeder Hinsicht – ob in der Entwicklung, bei der Herstellung oder der Anwendung – dem Routineprozess, wie auf der Zulassungspressekonferenz des Herstellers Novartis in Köln deutlich wurde. Die Behandlung müsse daher an ausgewiesenen Studienzentren erfolgen, betonte Privatdozent Dr. Udo Holtick vom Uniklinikum Köln. Denn für die Herstellung und die Anwendung des Produkts sei der Aufbau einer speziellen Infrastruktur und Schulung des Personals nötig.

 

Der Prozess der patientenindividuellen CAR-T-Zellherstellung beinhaltet zahlreiche Schnittstellen, unter anderem zwischen behandelnden Ärzten, Krankenhausapothekern, der Apherese-Einheit der Klinik und der Einrichtung zur Bearbeitung menschlicher Zellen. Dies erfordert eine sorgfältige Koordination des eingebundenen Personals, wobei die Etablierung eines CAR-T-Koordinators helfen könne, so Holtick, der an der Uniklinik Köln an einer Zulassungsstudie beteiligt war.

 

Schon der Zeitpunkt der Apherese muss gut geplant werden. Diese kann entweder erfolgen, wenn eine CAR- T-Zelltherapie geplant ist, oder pro­phylaktisch bereits zu einem frühen Zeitpunkt im Krankheitsverlauf für eine mögliche spätere Anwendung. Nach der Entnahme wird das Apheresat in flüssigem Stickstoff eingefroren. Kryokonserviert kann es für bis zu 30 Monate aufbewahrt werden. Wenn eine Anwendung geplant ist, wird es an das Unternehmen geschickt, das die Zellen umprogrammiert. Das erfolgt derzeit in der Regel noch in den USA. »Ein weiterer Produktionsstandort wird derzeit in Europa errichtet. Er soll Mitte nächsten Jahres fertiggestellt sein«, so Holtick. Die Herstellung von Tisagenlecleucel für einen Patienten dauere in etwa drei bis vier ­Wochen.

 

Lebensbedrohliche Nebenwirkungen

 

Wenn das fertige Produkt die Klinik ­erreiche, könne es dem Patienten re­infundiert werden. »Eine Akutreaktion ist nicht zu erwarten«, sagte der Mediziner. Dennoch sind CAR-T-Zelltherapien mit lebensbedrohlichen Nebenwirkungen verbunden. Dazu gehört neben neuro­logischen Symptomen das Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, das bei etwa 80 Prozent der Behandelten auftritt. Darunter versteht man eine systemische Reaktion auf die Aktivierung und Proliferation der CAR-T-Zellen mit massiver Ausschüttung von Zytokinen. In der Folge entstehen hohes Fieber und grippeähnliche Symptome, es kann zu Blutdruckabfall und Ödemen kommen. Die überschießende Immunreaktion lässt sich durch den Anti-Interleukin-6-Antikörper Tocilizumab (RoActemra®) dämpfen. »Das Nebenwirkungsprofil der CAR-T-Zelltherapie ist gut zu managen«, sagte Holtick. »Man muss es aber kennen und managen können.« Die neue Therapieform wird daher nur in ausgewählten und entsprechend geschulten Zentren eingesetzt werden.

 

In Zukunft könnten noch mehr Therapien dieser Art auf den Markt kommen. Derzeit befindet sich eine ganze Reihe von CAR-T-Zellen mit verschiedenen Angriffspunkten zu unterschiedlichen Indikationen in der Entwicklung. »Die erste Zulassung einer CAR-T-Zelltherapie ist nur der Anfang«, sagte ­Holtick. /

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