Ausdauer ist gefragt |
 | 25.08.2008 16:35 Uhr |
Ausdauer ist gefragt
Von Dorothea Wieczorek, Alexander Kapp und Bettina Wedi
Wenn juckende oder brennende Quaddeln und/oder Angioödeme über mindestens sechs Wochen auftreten, ist oft eine chronische Urtikaria die Ursache. Die Beschwerden sind für die Patienten nicht nur optisch eine Belastung, sondern beeinträchtigen auch signifikant die Lebensqualität.
Die Urtikaria ist eine häufige Hauterkrankung. Die Prävalenz liegt bei 0,1 bis 3 Prozent, nahezu jeder Dritte ist im Laufe seines Lebens betroffen. Dabei trifft es Erwachsene und Frauen häufiger als Männer und Kinder. Noch öfter kommt die Urtikaria in ihrer akuten Form vor (circa 75 Prozent). Dabei treten die Beschwerden nur für wenige Tage auf, meist kommt es zu einer spontanen Remission. In besonders schweren Fällen (insbesondere bei Luftnot und Kreislaufsymptomen aufgrund der generalisierten Hautveränderungen) erfolgt notfallmäßig ein Besuch beim Arzt oder in einer interdisziplinären Notaufnahme.
Therapie der Wahl ist die Gabe von Steroid und Antihistaminikum, meist intravenös verabreicht. Aufgrund der hohen Rate an Spontanremissionen ist Ursachenforschung hier obsolet, wenn die Anamnese nicht richtungsweisend ist. Es ist bekannt, dass nach einer akuten Urtikaria das Risiko für das erneute Auftreten der Hauterkrankung nicht höher ist, als in der Normalbevölkerung.
Wenn möglich spezifische Therapie
Die Behandlung der chronischen Urtikaria sollte dagegen in erster Linie der Versuch einer spezifischen Therapie sein. Daher ist es empfehlenswert, eine Fokussuche durchzuführen. Dazu gehört zunächst die genaue Anamnese, um andere mit Pruritus einhergehende Erkrankungen auszuschließen (beispielsweise Arzneimittelexan-them, atopisches Ekzem, Skabies).
Die Effloreszenzen sind gut einzuordnen, vorausgesetzt, der Patient weist zum Zeitpunkt der Anamneseerhebung objektivierbare Hautveränderungen auf. Oft werden Quaddeln als Blasen, Pusteln, Beulen oder Ähnliches beschrieben.
In vielen Fällen ist eine standardisierte Fokussuche erfolgreich, die bei der Erstvorstellung von Patienten mit chronischer Urtikaria veranlasst wird. Der Schwerpunkt liegt dabei auf subklinischen bakteriellen und viralen Foci. Besonders häufig werden Infektionen mit Helicobacter pylori festgestellt, die ebenso wie andere Infektionen auch subklinisch verlaufen können. Die Patienten äußern oft im Erstgespräch auch auf gezielte Nachfragen keine gastrointestinalen Beschwerden.
Persistierende Infektionen oft Ursache
Häufig werden auch persistierende Infektionen mit Staphylokokken, Streptokokken oder Yersinien nachgewiesen. Zum Einsatz kommen hier Breitbandantibiotika (beispielsweise Cephalosporine) oder beim Helicobacter eine Triple-Eradikationstherapie über sieben Tage mit Clarithromycin, Amoxicillin und einem Protonenpumpenhemmer. Hierbei ist die Kontrolle des Therapieerfolges wichtig (zum Beispiel Antigen-Nachweis im Stuhl, beziehungsweise Urease-Atemtest). Sie sollte jedoch nicht vor Ablauf von sechs Wochen nach Beendigung der Medikamenteneinnahme erfolgen. Resistenzen der Erreger sind immer möglich, die Triple-Therapie hat nur in etwa 80 Prozent der Fälle Erfolg.
Auch bei erfolgreicher Therapie beispielsweise einer Streptokokkeninfektion können die urtikariellen Hautveränderungen noch bis zu drei Monate auftreten, meist allerdings in abgeschwächter Form auf. Der Bedarf an symptomatischer Medikation nimmt daher ab. Zur Festigung der Compliance sollte dies im Vorfeld mit dem Patienten besprochen werden. Weiterhin sollte gegebenenfalls eine erweiterte Fokussuche veranlasst werden. Diese beinhaltet jeweils die fachärztliche Statuserhebung in den Bereichen Zahnmedizin, HNO und Gynäkologie/Urologie.
Autoimmun-Urtikaria relativ häufig
Bei fast einem Drittel der Fälle (circa 30 Prozent) kann eine Autoimmun-Urtikaria nachgewiesen werden. Diagnosekriterium hierbei ist der positive autologe Serumtest. Ein weiteres Indiz ist der Nachweis von Auto-Antikörpern gegen Schilddrüsengewebe. Patienten mit einer Autoimmun-Urtikaria weisen meist einen langen und schweren Krankheitsverlauf auf. Die Therapie mit Antihistaminika ist in vielen Fällen nicht ausreichend.
Wenn eine ausführliche Diagnostik nicht zum gewünschten Erfolg führt, steht die symptomatische Therapie im Vordergrund. Dabei kommen auch hier in erster Linie Antihistaminika zum Einsatz. An erster Stelle stehen dabei die neueren Präparate. Antihistaminika der ersten Generation führen erheblich häufiger zu Nebenwirkungen. Dabei beeinträchtigt besonders die Abgeschlagenheit, ausgelöst durch Interaktion mit H1-Rezeptoren im ZNS, den Alltag der Patienten.
Diese Symptome treten bei den neueren Wirkstoffen nur noch selten auf. Wenn doch, sollte zunächst das Präparat gewechselt werden. Manchmal führt erst das dritte oder vierte Medikament zum gewünschten Therapieerfolg. In diesen Fällen ist eine kontinuierliche Betreuung und gute Kommunikation mit den Patienten besonders wichtig.
Antihistaminika in sehr hoher Dosis
Die wenigsten Patienten mit chronischer Urtikaria sind unter der Standarddosierung der Antihistaminika beschwerdefrei. Bei den meisten muss eine Dosisanpassung (Off-label-Use) vorgenommen werden. Wie bereits erwähnt, sollte dabei den neueren Wirkstoffen der Vorzug gegeben werden.
So wurden beim Einsatz von Antihistaminika der neuen Generation selbst bei bis zu vierfacher Dosierung nur selten Nebenwirkungen beobachtet. Weiterhin sind die meisten modernen Präparate insgesamt ohne klinisch relevantes Interaktionspotenzial. Als aktive Metaboliten unterliegen sie keinen weiteren Stoffwechselprozessen.
Zur Abklärung einer chronischen Urtikaria gehört die laborchemische Bestimmung von Parametern, die Hinweise auf entzündliche Prozesse geben könnten (Foci vor allem bakterieller Genese). Als unspezifische Werte sind manchmal die Zahl der Leukozyten im Blutbild und C-reaktives Protein hilfreich (hinweisend auf subklinische Infekte).
Die Standardtherapie der chronischen Urtikaria besteht aus nicht-sedierenden Antihistaminika, die oft in erhöhter Dosis (Off-label-Use, bis vierfach erhöht) verabreicht werden müssen. Neben dieser symptomatischen Therapie sollte jeder identifizierte Triggerfaktor gemieden, beziehungsweise spezifisch therapiert (zum Beispiel Helicobacter-Eradikation) und der Therapieerfolg überprüft werden.
In schweren Fällen, zum Beispiel bei Autoimmun-Urtikaria, kann eine Behandlung mit Chloroquin, Ciclosporin oder Dapson in Kombination mit nicht-sedierenden Antihistaminika sinnvoll sein.
Eine neue Therapieoption wird möglicherweise in nächster Zeit das Repertoire erweitern: Omalizumab, ein Anti-IgE-Antikörper. Das Präparat ist zur Asthmatherapie bereits zugelassen, aktuell folgen Studien zur Therapie der Urtikaria. Die Dosierung erfolgt gemäß Körpergewicht und wird mit dem Gesamt-IgE-Spiegel korreliert. Erste Erfahrungen in Einzelfällen im Rahmen von Heilversuchen sind bisher vielversprechend. Es bleiben jedoch auf alle Fälle kontrollierte Studien mit größeren Patientenkollektiven abzuwarten.
Die Wirkung der H1-Rezeptor-Antagonisten beruht auf deren Rezeptorbindungspotenz und der Verweildauer am Rezeptor. Sie hemmen die Histaminfreisetzung und reduzieren damit die Histamin-induzierte Freisetzung von pro-inflammatorischen Zytokinen. Indirekt beeinflussen Antihistaminika auch eosinophile Granulozyten, die stark am allergischen Geschehen beteiligt sind.
Zu beachten ist allerdings, dass durch eine erhöhte Dosierung der Medikamentenspiegel im Serum erhöht sein kann, da einige Antihistaminika hepatisch beispielsweise durch Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) abgebaut werden. In Kombination mit Medikamenten, die den gleichen Stoffwechselmechanismus haben, zum Beispiel Makroliden wie Clarithromycin oder Antimykotika wie Imidazol, kann es zu kardialen Nebenwirkungen wie Herzrhythmusstörungen kommen.
Neue Wege in der Therapie
Die Behandlung mit H1-Rezeptorantagonisten reicht bei schwer betroffenen Patienten meist nicht aus und dient letztendlich nur als symptomatische Behandlung mit vorübergehendem Effekt. Nach Absetzen kehren die Hautveränderungen innerhalb weniger Stunden bis Tage zurück. Der Patient sollte darüber im Vorfeld informiert werden.
Bei akuten Exazerbationen mit Angioödemen können zusätzlich zu H1-Antihistaminika kurzfristig orale Glucocorticoide erforderlich sein. Dabei ist oft eine höhere Initialdosis erforderlich, die über wenige Tage ausschleichend dosiert oder in niedriger Dosierung (unterhalb der Cushing-Schwelle) fortgeführt werden kann. Bei Patienten mit Nebendiagnosen wie Diabetes oder Osteoporose sollte die Indikation zur Steroidtherapie besonders kritisch geprüft werden, wenn eine mögliche Verschlechterung der Gesamtsituation befürchtet werden muss.
Zur Initialbehandlung eines starken Schubs eignen sich 40 bis 60 mg Prednisolonäquivalent. Eine Erhaltungstherapie kann in Einzelfällen mit etwa 4 bis 8 mg Prednisolonäquivalent täglich oder alternierend fortgesetzt werden. Die Beschwerden sollten jedoch regelmäßig evaluiert werden, um die Dosis zeitnah anpassen zu können.
Chloroquin bei Autoimmun-Urtikaria
In der Therapie der Autoimmun-Urtikaria wird bei positivem autologen Serumtest häufig eine Behandlung mit Chloroquin durchgeführt. Grundlage dafür sind Forschungsergebnisse, die eine signifikante Hemmung der Urtikariaserum-induzierten Basophilenaktivierung durch Chloroquin gezeigt haben.
Chloroquin als Hauptvertreter der 4-Aminochinolin-Derivate ist gegen verschiedene Protozoen und Würmer wirksam und daher primär aufgrund seiner Wirkung gegen Malariaplasmodien bekannt. Der Wirkstoff wird aus dem Gastrointestinaltrakt sehr gut resorbiert und reichert sich in Erythrozyten, Leber, Niere, aber auch in Iris und Choroidea des Auges an. Vor Beginn einer Therapie sollte daher stets eine augenfachärztliche Untersuchung zum Ausschluss von Kontraindikationen durchgeführt werden.
Während der Einnahme erfolgen regelmäßig Verlaufskontrollen. Gravierende Nebenwirkungen wie Kardiodepression sind in der Regel nur bei hoch dosierter Einnahme zu erwarten. Zur Therapie der Urtikaria wird meist eine Tagesdosis von 250 mg eingesetzt. Die Wirkung auf die Hautveränderungen tritt meist mit einer Verzögerung von einigen Monaten ein, deshalb sollte zunächst adjuvant eine Behandlung mit ausreichend dosierten Antihistaminika fortgesetzt werden.
Nach circa vier Wochen können Auslassversuche des Antihistaminikums vorgenommen werden. Falls der Patient nach rund sechs Monaten nicht auf Chloroquin angesprochen hat, ist keine signifikante Besserung zu erwarten. Die Therapie wird beendet.
Bei Ansprechen sollte die Behandlung mit Chloroquin über weitere sechs Monate konsequent fortgeführt werden. Zur Beurteilung des Therapieerfolges ist oft ein tabellarisches Patientenprotokoll hilfreich. Dabei werden die Anzahl der Quaddeln und die Stärke des Juckreizes neben der Medikamenteneinnahme in einer einfachen nummerischen Darstellung dokumentiert. Besonderes bei derart langfristigen Behandlungsformen ist ein intensiver Patientenkontakt wichtig.
Ciclosporin in besonders schweren Fällen
In besonders schweren und therapieresistenten Fällen kann Ciclosporin eingesetzt werden. Die Substanz ist ein wasserlösliches, zyklisches Undekapeptid, das an den zytosolischen Rezeptor bindet, wodurch die Aktivierung einiger Transkriptionsfaktoren gehemmt wird.
Das Immunsuppressivum ist weitgehend selektiv und hemmt die Synthese der Zytokine IL-2, IL-6 und IFN-γ in T-Lymphozyten. Weiterhin wird die anti-IgE-vermittelte Histaminfreisetzung der basophilen Granulozyten und Mastzellen gehemmt (Untersuchungen in vitro). Die Substanz kann zum Auftreten einer reversiblen Nierenfunktionsstörung mit erhöhtem Kreatininspiegel oder Bluthochdruck führen. Daher gehören regelmäßige Laborkontrollen (insbesondere Nierenwerte) ebenso wie eine Blutdruckmessung durch die Patienten selbst zum Monitoring.
Bei Vorliegen einer Nierenschädigung und in Kombination mit anderen nephrotoxischen Arzneimitteln (zum Beispiel Aminoglykosiden) sollte Ciclosporin aufgrund einer akuten Nephrotoxizität nicht angewendet werden.
Das aktivierungshemmende Immunsuppressivum wird seit Jahren beispielsweise in der Transplantationsmedizin angewandt und gehört zu den inzwischen gut untersuchten Substanzen. Auch die bisher veröffentlichten Daten mit Ciclosporin in der Therapie der chronischen Urtikaria zeigen ermutigende Ergebnisse. Bei Dosen von 3 bis 4,5 mg kg/KG in der Therapie der chronischen Urtikaria über circa drei Monate sollten initial Antihistaminika adjuvant eingesetzt werden.
Dapson bei Druck-Urtikaria
Insbesondere bei Patienten mit Druck-Urtikaria oder druckassoziierter Urtikaria ist eine Therapie mit Dapson vielversprechend. Das Sulfonderivat ist wie die verwandten Sulfonamide ein Inhibitor der Folsäuresynthese und wird primär in der Therapie von Lepra eingesetzt.
Vor Beginn der Therapie muss ein Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel (Favismus) ausgeschlossen werden. Dieser pharmakogenetische Defekt führt in Kombination mit Dapson, Chinidin, Chloramphenicol und anderen zum Auftreten von Methämoglobin in erhöhter Konzentration. Die Therapie mit Dapson erfolgt in einer Dosierung von 50 bis 100 mg täglich an sechs Tagen pro Woche.
Als Nebenwirkungen treten zu Beginn der Therapie gelegentlich vorübergehende Kopfschmerzen auf. Sollten jedoch Abgeschlagenheit und subjektive Atembeschwerden auftreten, ist möglicherweise ein erhöhter Met-Hämoglobin-Spiegel die Ursache und die Therapie muss beendet werden. Zur Überwachung sollten engmaschige Laborkontrollen von Hämoglobin und Met-Hämoglobin durchgeführt werden (etwa vierwöchig, bei Beschwerden vorzeitig). Meist ist die Therapie jedoch problemlos und sollte über sechs bis zwölf Monate fortgeführt werden, in der Regel mit unterstützender Antihistaminikagabe in den ersten Wochen.
Literatur bei den Verfassern
Dr. Dorothea Wieczorek
Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie der Medizinischen Hochschule Hannover
Hautklinik Linden – Klinikum Region Hannover GmbH
Ricklinger Straße 5
30449 Hannover
Telefon (0511) 9246-0
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