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Stickstoffmonoxid

Muskeln schlaff, Gefäße weit

24.08.2016
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Von Annette Mende, Berlin / Stickstoffmonoxid (NO) führt über eine Aktivierung der löslichen Guanylatcyclase (sGC) und den sekundären Botenstoff cGMP zum Erschlaffen glatter Muskelzellen. Diverse Arzneistoffe greifen in dieses System ein, die Indikationen reichen von Angina Pectoris über erektile Dysfunktion bis zur pulmonalen Hypertonie.

Das Gas NO wird in Endothelzellen freigesetzt. Seine Wirkung entfaltet es unter anderem in Zellen der glatten Muskulatur, in die es als kleines, lipophiles Molekül leicht durch die Plasma­membran eindringt. »Dort aktiviert NO die lösliche Guanylatcyclase, die wiederum aus GTP cGMP produziert«, sagte Professor Dr. Roland Seifert von der Medizinischen Hochschule Hannover bei einer Fortbildungsveranstaltung der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft in Berlin.

Über die weiteren Zwischenschritte cGMP-abhängige Proteinkinase und das Modulatorprotein IRAG hemmt NO schließlich den Anstieg der intrazellu­lären Calcium-Konzentration. Die glatte Muskelzelle erschlafft. Damit die Zelle dann wieder in den Ruhezustand zurückkehren kann, muss cGMP wieder aus dem Verkehr gezogen werden, was durch die Phosphodiesterase (PDE) geschieht, die cGMP zu GMP abbaut.

 

»Die klassische pharmakologische Eingriffsmöglichkeit in dieses System sind NO-Donatoren wie Glyceroltrinitrat«, sagte Seifert. Die Anwendung erfolgt sublingual, buccal oder transdermal, um den ausgeprägten First-Pass-Effekt bei oraler Gabe zu umgehen. Die Wirkung tritt sehr schnell ein, bei sublingualer Applikation bereits nach etwa einer Minute, und klingt nach etwa 30 Minuten auch rasch wieder ab. Dadurch eignet sich Glyceroltrinitrat sehr gut zur Notfallversorgung, nicht jedoch zur Langzeitanwendung, weil es bei wiederholter Anwendung zur Gewöhnung kommt.

 

Sauerstoffbedarf senken

 

Die wichtigsten Indikationen sind der akute Angina-Pectoris-Anfall und der Herzinfarkt. »Hier geht es nicht darum, die Koronararterien zu erweitern, denn die sind ja stenotisch verändert und können sich gar nicht ausdehnen«, erklärte Seifert. Die Wirkung kommt stattdessen über eine Dilatation der venö­sen Gefäße zustande. So wird indirekt die Herzarbeit reduziert und der Sauerstoffbedarf des Herzmuskels gesenkt. Akute Herzinsuffizienz, hypertensive Krise und Koliken von Hohlorganen sind weitere Indikationen für Glycerol­trinitrat und andere NO-Donatoren.

 

Daneben gibt es einige sogenannte Off-Target-Indikationen, also Anwendungen, die laut Seifert »der klinischen Praxis entspringen, aber nicht in der offiziellen Zulassung enthalten sind«. Zum Beispiel der Einsatz bei Schlangenbissen: Durch sublinguale Gabe von Glyceroltrinitrat ließen sich die Lymphgefäße weitstellen und eine Resorption des Gifts verzögern. Diese Anwendung komme allerdings nur in absoluten Notfällen infrage, wenn weit und breit kein Arzt zu erreichen ist. Off-Label werde Glyceroltrinitrat zudem lokal bei Raynard-Syndrom eingesetzt, um die für die Erkrankung typische anfallsartige Kontraktion der Gefäße in den Fingern aufzuheben, sowie bei der Venenpunktion in der Klinik.

 

Die Vasodilatation erklärt auch die unerwünschten Wirkungen von NO-Donatoren, allen voran den sogenannten Nitratkopfschmerz. Er unterscheidet sich laut Seifert vom Migränekopfschmerz durch die Lokalisation: Nitratkopfschmerz ist frontal, Migräne halbseitig. Kontraindikationen für NO-Donatoren sind Hypotonie, kardiogener Schock und die gleichzeitige Anwendung von PDE5-Inhibitoren.

 

Letztere kann sogar tödlich verlaufen, wie der Pharmakologe erklärte. PDE5-Hemmer wie Sildenafil verhindern den Abbau von cGMP zu GMP. Dadurch erhöht sich die Erektions­fähigkeit des Mannes, weil weniger NO benötigt wird, um die kavernösen Arterien im Penis zu dilatieren. NO wird dort nicht aus Endothelzellen, sondern aus Nervenzellen freigesetzt, ausgelöst durch taktile oder visuelle Stimulation. Die Wirkung ist relativ organspezifisch, weil PDE5 vor allem im Penis vorkommt. Eine Gewöhnung oder Desensibilisierung ist nicht zu beobachten.

 

Gibt man jedoch zusätzlich einen NO-Donator wie Glyceroltrinitrat, steigt NO nicht nur ein bisschen, sondern sehr stark an. »In der Folge wird der Körper von cGMP überschwemmt«, sagte Seifert. Das Resultat ist eine massive generalisierte Vasodilatation, an der der Patient sterben kann.

 

Die einzelnen PDE5-Hemmer unterscheiden sich vor allem hinsichtlich ihrer Wirkdauer. Ein weiteres Unterscheidungsmerkmal ist die Wahrscheinlichkeit, mit der eine Überdosierung durch Hemmung der PDE6 zu Sehstörungen führt. PDE6 kommt vor allem in den Foto­rezeptoren der Retina vor und wird von PDE5-Inhibitoren in hohen Dosen ebenfalls gehemmt, was zu Blausehstörungen führt. Bei Sildenafil ist das ab einer siebenfachen Überdosierung der Fall, bei Tadalafil erst ab einer 780-fachen Dosis, so Seifert.

 

Ursachensuche ist Pflicht

 

Nur das Symptom zu behandeln, reicht bei einer erektilen Dysfunktion nicht, es muss stets nach den Ursachen gesucht werden. Häufig steckt eine Diabetes-Erkrankung dahinter, durch die langfristig die Endothel- und Nervenzellen geschädigt werden. Nicotin- oder Alkoholabusus sind ebenfalls mögliche Ursachen, zudem kommen als Arzneimittel Antidepressiva, Anti­epileptika, Betablocker oder Antiandrogene infrage.

 

Außer bei erektiler Dysfunktion wird Sildenafil auch bei pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) eingesetzt. In dieser Indikation hat es in der jüngeren Vergangenheit einige Neuentwicklungen gegeben. Seifert nannte den sGC-Stimulator Riociguat, der seit 2014 als Adempas® im Handel ist, und den sGC-Aktivator Cinaciguat, der sich noch in der Entwicklung befindet. Da dieser so stark vasodilatierend wirke, sei die Dosisfindung schwierig, um einerseits den gewünschten blutdrucksenkenden Effekt zu erzielen, andererseits aber ortho­statische Beschwerden als Nebenwirkung zu vermeiden.

 

Mit Selexipag (Uptravi®) steht zudem seit Juni 2016 ein weiterer Wirkstoff zur Behandlung der PAH zur Verfügung. Er greift nicht ins NO-cGMP-System ein, sondern ist ein Prostacyclin­rezeptor-Agonist. Welches dieser Prinzipien den anderen überlegen ist, lässt sich nicht sagen. Da die PAH eine seltene Erkrankung ist, sind die Patientenzahlen gering und vergleichende Studien rar, so Seifert. /

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