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Alzheimer

Antidementiva gegen den schleichenden Abbau

20.08.2008
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Alzheimer-Demenz

Antidementiva gegen den schleichenden Abbau

Von Hans-Dieter Schweiger

 

Eine Demenz ist eine dramatische Erkrankung für den betroffenen Menschen und sein Umfeld. Gedächtnis, Alltagsfähigkeiten und Persönlichkeit schwinden allmählich. Medikamente bilden einen wesentlichen Pfeiler im Gesamttherapiekonzept, aber auch sie können den schleichenden Verfall nur begrenzte Zeit aufhalten oder verlangsamen.

 

Die Lebenserwartung der Bevölkerung steigt, und damit nehmen auch altersbedingte Erkrankungen zu. Zu den größten Herausforderungen zählen die demenziellen Erkrankungen. Die Prävalenz liegt bei 65- bis 70-Jährigen bei 3 bis 5 Prozent und verdoppelt sich etwa alle fünf Jahre. Von den Über-90-Jährigen leiden mehr als 30 Prozent an einer mittelschweren oder schweren Demenz. In Deutschland sind zurzeit rund 1,1 Millionen Menschen erkrankt und bis 2040 wird sich ihre Zahl verdoppeln. Was dies für die Menschen und ihre Angehörigen sowie die Gesellschaft bedeutet, ist in der Apotheke täglich erlebbar.

 

Als Demenz wird eine chronische, meist progressive Fehlfunktion des Gehirns bezeichnet, die zur Verschlechterung des Gedächtnisses und anderer kognitiver Funktionen, zur Beeinträchtigung der Aktivitäten des täglichen Lebens und zu wechselnden begleitenden psychopathologischen Symptomen führt. Die Erkrankung ist progredient und mit einer erhöhten Mortalität verbunden. Die wichtigsten Formen sind Morbus Alzheimer, Demenz mit Lewy-Körperchen oder bei Morbus Parkinson sowie vaskuläre, frontotemporale und reversible Demenzen. Am häufigsten ist mit rund 60 Prozent die Alzheimer-Demenz. Wegen der multifaktoriellen Genese sind Mischformen sehr häufig, wobei eine Alzheimer-Demenz meist mitbeteiligt ist.

 

Das Syndrom ist gekennzeichnet durch Störungen in mehreren Bereichen wie Gedächtnis, Denkvermögen und emotionale Kontrolle. Während speziell die Alzheimer-Demenz zuerst wegen kognitiver Symptome auffällt, bestimmen die Verluste der alltagspraktischen Fähigkeiten den Pflegeaufwand. Neben der kognitiven Störung belasten vor allem die nicht-kognitiven psychopathologischen Symptome und Verhaltensauffälligkeiten die Patienten, Angehörigen und Pflegepersonen. Mit fortschreitender Erkrankung treten die Verhaltensstörungen immer stärker in den Vordergrund; bei schwerer Demenz sind sie neben den körperlichen Krankheitszeichen oft die wesentlichen Ziele der Behandlung.

 

Realistische Therapieziele

 

Die Behandlungsmöglichkeiten betreffen die biologische, psychologische und soziale Ebene und interagieren sehr stark:

 

Aktivitäten zur Aufrechterhaltung und Förderung körperlicher und geistiger Gesundheit und Koordination der Zusammenarbeit zwischen Therapeuten, Familienangehörigen und Pflegenden;

Einsatz von Antidementiva;

nicht-medikamentöse Strategien und Psychopharmaka zur Behandlung von psychopathologischen Symptomen und Verhaltensstörungen (nicht-kognitive Symptomatik).

 

Da eine Demenz schleichend voranschreitet, wird die Diagnose meist erst spät gestellt. Die Behandlung folgt immer einem umfassenden Konzept, das sich am Krankheitsstadium orientiert und die Angehörigen stark einbezieht. Es gilt, noch erhaltene Aktivitäten zu fördern und Überforderung in eingeschränkten Leistungsbereichen zu vermeiden. Die Arzneitherapie hat in diesem Gesamtkontext ihren festen Platz. Bislang sind weder eine kausale Behandlung noch eine Heilung möglich. Die aktuelle Therapie zielt ab auf:

 

Stillstand oder Verlangsamung der Progression,

Verbesserung der Symptomatik (im kognitiven und nicht-kognitiven Bereich),

möglichst langer Erhalt der vorhandenen Fähigkeiten,

Erleichterung der Pflege und

möglichst langen Verbleib in der vertrauten Umgebung.

 

Therapieeffekte werden mit Tests erfasst, die auch bei den klinischen Prüfungen der Pharmaka Anwendung finden, zum Beispiel mit Mini-Mental-State-Examination (MMSE) oder der kognitiven Subskala der Alzheimer's Disease Assessment Scale (ADAS-cog).

 

Wirkweise der Antidementiva

 

Antidementiva und Nootropika sind Arzneimittel, die Hirnfunktionen wie Gedächtnis, Lernen, Auffassungs-, Denk- und Konzentrationsfähigkeit verbessern sollen. Unter Antidementiva versteht man Substanzen, die in der Indikation Alzheimer-Demenz geprüft wurden, zum Beispiel Cholinesterase-(ChE-)-Hemmer und Memantin.

 

Nootropika wie Piracetam und Pyritinol sind Substanzen mit typischen vigilanzsteigernden Effekten. Die meisten wurden auch bei vaskulären Störungen geprüft. Die Wirksamkeit bei vaskulärer und bei Alzheimer-Demenz war häufig vergleichbar, jedoch ohne zwischen den Erkrankungen zu differenzieren. Ferner wurden Nootropika meist bei der weiter gefassten Indikation »hirnorganisches Psychosyndrom« oder »Hirnleistungsstörungen« untersucht und nicht bei der enger definierten Diagnose »Demenz«.

Tabelle 1: Zulassungsstatus gemäß Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)

Status Arzneistoffe
positiv monografiert oder zugelassen Dihydroergotoxin, Donepezil, Galantamin, Ginkgo-Extrakt, Memantin, Nicergolin, Nimodipin, Piracetam, Pyritinol, Rivastigmin, Tacrin (a. H.)
negativ monografiert Bencyclan (a. H.), Cinnarizin (a. H.), Cyclandelat, Meclofenoxat (a. H.), Moxaverin, Nicotinsäurederivate, Organpräparate, Vincamin (a. H.), Vinpocetin (a. H.)

Neben den pflanzlichen Ginkgo-Extrakten gibt es viele chemisch und pharmakologisch verschiedene Einzelstoffe (siehe Tabelle 1). Den spezifischen pharmakologischen Wirkmechanismen der Antidementiva mit Beeinflussung des cholinergen (Acetylcholinesterase-Hemmer) oder glutamatergen Transmittersystems (Memantin) stehen bei den Nootropika mehr unspezifische Wirkansätze gegenüber, zum Beispiel Eindämmung lokaler Entzündungsreaktionen, Steigerung des neuronalen Stoffwechsels oder Abfangen freier Sauerstoffradikale.

 

Über Kriterien für den Nachweis der Wirksamkeit wurde und wird viel diskutiert. In der Richtlinie der EU werden als Hauptziel symptomatische Besserung, Progressionsverzögerung und Primärprävention der Krankheit im präsymptomatischen Stadium genannt. Eine symptomatische Besserung wird in drei Beobachtungsebenen (kognitive Endpunkte, Aktivitäten des täglichen Lebens, globale ärztliche Beurteilung) nachgewiesen. Klinische Studien sollen signifikante Unterschiede in mindestens zwei primären Variablen zeigen.

 

Den Demenzen liegen unterschiedliche pathobiochemische Prozesse zugrunde. Die derzeit führende Hypothese besagt, dass Ablagerungen des β-Amyloid-Peptids eine zentrale Rolle spielen. Folgen sind die Bildung von Neurofibrillenbündeln, Lipidperoxidation, glutamaterge Exotoxizität, Entzündung und Aktivierung der Apoptosekaskade. Zelluläre Dysfunktion und Zelltod stören die Neurotransmission dauerhaft.

 

Besondere Bedeutung hat die Hypothese des cholinergen Defizits, die bereits vor 30 Jahren aufgestellt wurde. Auffällig sind die Abnahme der cholinergen Neuronen im basalen Vorderhirn, vor allem im Nucleus basalis Meynert, und der Verlust cholinerger Axone im Cortex. Diese Hirnareale sind mit Lernen, Gedächtnis, Funktionssteuerung, Verhalten und emotionalen Reaktionen assoziiert. Bedeutsam ist auch der Verlust an nicotinischen Acetylcholinrezeptoren (nAChR). Cholinesterase-Hemmstoffe sollen die Acetylcholin-(ACh-)Konzentrationen im synaptischen Spalt erhöhen, damit kognitive Leistungen verbessern und das Verhalten stabilisieren.

 

Eine wichtige Rolle spielt auch die pathologisch erhöhte Glutamatkonzentration, zum Beispiel durch Hypoxie, im synaptischen Spalt. Glutamat, der wichtigste erregende Neurotransmitter, trägt entscheidend zur Demenz-Entstehung und -Progression bei. Durch die exzessive Freisetzung werden Glutamat-gesteuerte Ionenkanäle wie der mit dem NMDA-(N-Methyl-D-Aspartat)-Rezeptor assoziierte Calciumkanal geöffnet. Ein anhaltend erhöhter Calcium-Einstrom führt zu einer Störung der intrazellulären Calcium-Homöostase, zu Funktionsverlust und Untergang des Neurons. Eine Modulation durch den NMDA-Rezeptorantagonisten Memantin ist daher ein weiterer therapeutischer Ansatz. Die Medikamente werden in unterschiedlichen Krankheitsphasen eingesetzt (siehe Abbildung).

 

ACh-Defizit ausgleichen

 

Nach Freisetzung aus dem präsynaptischen Neuron diffundiert der Botenstoff Acetylcholin (ACh) zu seinen Zielorten, den muscarinischen (mAChR) und nicotinischen Acetylcholin-Rezeptoren (nAChR) und bewirkt deren Aktivierung. Diese wird durch Dissoziation von ACh wieder aufgehoben. Die Menge des verfügbaren Transmitters wird durch die Aktivität des Enzyms Acetylcholinesterase (AChE) bestimmt, das Acetylcholin zu Cholin und Acetat spaltet. Eine Inhibition der AChE erhöht die ACh-Konzentration im synaptischen Spalt und verstärkt damit die Aktivierung der Acetylcholin-Rezeptoren. Alle zugelassenen AChE-Inhibitoren (AChE-I) folgen diesem Wirkmechanismus; sie unterscheiden sich aber in ihrer Pharmakokinetik (siehe Tabelle 2).

Mit Tacrin, dem ersten AChE-I, konnten die kognitiven Leistungen zwar verbessert werden, allerdings stiegen bei etwa der Hälfte der Patienten die Transaminasen erheblich an. Die Hepatotoxizität führte häufig zum Abbruch der Therapie. Kaum einzuhalten war die viermal tägliche Applikation. Tacrin wurde deshalb von neueren Substanzen abgelöst.

 

Die Zulassung von Donepezil, dem ersten AChE-Hemmer der zweiten Generation, erfolgte 1997 und beruhte auf den Ergebnissen einer Phase-II- und zweier Phase-III-Studien an über 1100 Patienten (Beispiel: Aricept®). Donepezil ist ein selektiver reversibler Inhibitor der AChE. Mit der üblichen Dosierung von 10 mg/d wird im Mittel eine 77-prozentige Enzymhemmung erreicht. In neueren Studien konnte auch die Wirksamkeit bei schwerer Alzheimer-Demenz nachgewiesen werden.

 

Rivastigmin (1998 zugelassen; Beispiel: Exelon®) ist ein Derivat des Physostigmins und wirkt als »pseudoirreversibler« Inhibitor. Es hemmt auch die Butyrylcholinesterase (BuChE), die ebenfalls zur Hydrolyse von ACh beiträgt. Das AChE-Enzym wird nur langsam wieder regeneriert, sodass trotz kurzer Halbwertszeit (2 h) vermutlich eine etwa zehnstündige Hemmung im Gehirn erreicht wird. Die Wirksamkeit wurde in doppelblinden, placebokontrollierten Studien belegt. Auch bei Demenz mit Lewy-Körperchen und der Parkinson-Demenz ist Rivastigmin wirksam. Seit 2007 ist ein transdermales therapeutisches System als innovative Arzneiform im Handel.

 

Galantamin, ein Alkaloid des Schneeglöckchens (Galanthus nivalis), wird mittlerweile auch synthetisch hergestellt und ist seit 2000 als Reminyl® zur Behandlung der AD zugelassen. Neben der AChE-Hemmung steht der frühzeitig einsetzende Verlust an nicotinischen Acetylcholin-Rezeptoren, der eng mit dem Verlust an kognitiver Hirnleistung korreliert, im Fokus der Therapie. Galantamin sensibilisiert nAChR für den Botenstoff und steigert neben den Reizantworten auch die Transmitterausschüttung. Klinische Effekte wurden nachgewiesen für kognitive Leistungsfähigkeit, ärztliches Globalurteil, Alltagsaktivitäten und nicht-kognitive Symptome.

 

Vergleichbar gut wirksam

 

Ein moderater klinischer Nutzen konnte für alle Substanzen in vergleichbarem Ausmaß nachgewiesen werden, insbesondere Verbesserung des klinischen Gesamteindrucks, Verzögerung des Verlusts an kognitiven Fähigkeiten, Zunahme der Alltagskompetenz und teilweise Reduktion von Verhaltensauffälligkeiten. Auch die Nebenwirkungen sind prinzipiell gleich. Individuelle Auswahlkriterien sind Wechselwirkungen, Dosierungsschemata und Darreichungsformen. Flüssige Darreichungsformen und TTS sind nützlich für Patienten mit Schluckstörungen (siehe Tabelle 2).

 

Da Donepezil und Galantamin über das Cytochrom-P450-System (CYP2D6, CYP3A4) metabolisiert werden, ergeben sich mögliche Interaktionen mit anderen Pharmaka. Rivastigmin dagegen zeigt keine Wechselwirkungen im CYP-System. Alle Substanzen wechselwirken mit Anticholinergika und Cholinomimetika. Die Kombination mit Betablockern und Digoxin kann zur Abnahme der Herzfrequenz führen.

 

Donepezil wird über die Leber, Galantamin und Rivastigmin über die Niere ausgeschieden; dies muss bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz beachtet werden.

 

Pluspunkt Einmalgabe

 

Die für die Compliance so wichtige Einmalgabe ist bei allen Substanzen möglich, bei Donepezil aufgrund der langen Halbwertszeit, bei Galantamin mit der Retardgalenik und bei Rivastigmin mit dem transdermalen Pflaster (peroral zweimal täglich). Ebenfalls günstig sind ein möglichst einfaches Dosierungsschema und schnelles Erreichen der Erhaltungsdosis. Bei Donepezil nehmen die Patienten mindestens einen Monat lang einmal täglich 5 mg (bereits wirksame Dosis), dann erfolgt Umstellung auf die Erhaltungsdosis von 10 mg/d.

 

Die perorale Gabe von Rivastigmin erfordert ein langwieriges Aufdosieren: einschleichend mit zweimal 1,5 mg/d für mindestens zwei Wochen; bei guter Verträglichkeit Dosisverdoppelung; bei weiter guter Verträglichkeit nochmalige Steigerung auf zweimal 4,5 und dann 6 mg/d, wobei die Abstände mindestens zwei Wochen betragen sollten. Für eine optimale Therapie sollten die Patienten die höchste, noch gut verträgliche Dosis erhalten (empfohlen 12 mg/d). Bei der Steigerung von 6 auf 12 mg steigen sowohl der Effekt deutlich als auch die Abbruchraten wegen Nebenwirkungen. Mit dem Pflaster ist die Therapie bei besserer Verträglichkeit und Wirksamkeit viel einfacher: Startdosis einmal 4,6 mg pro 24 h über vier Wochen, danach Umstellung auf die Zieldosis von einmal 9,5 mg pro 24 h.

 

Galantamin wird anfänglich mit 8 mg pro Tag über vier Wochen dosiert, dann folgt die Erhaltungsdosis von 16 mg/d für weitere vier Wochen. Bei Bedarf kann auf 24 mg/d erhöht werden.

 

Den Glutamat-Ansturm bremsen

 

Die physiologische, kurzzeitige Glutamat-Freisetzung ist Grundlage für Lernprozesse und Gedächtnisbildung. Chronisch erhöhte Freisetzung führt dagegen zu einer gestörten Neurotransmission, zu lang andauerndem Calcium-Einstrom und über die Aktivierung kataboler Prozesse zur neurotoxischen Wirkung mit Untergang von Neuronen. Diese Vorgänge scheinen durch den NMDA-Subtyp des Glutamatrezeptors vermittelt zu werden. Substanzen, die der neurotoxischen Wirkung des Neurotransmitters entgegenwirken, dürfen dies allerdings nur bei hoher extrazellulärer Glutamatkonzentration bewirken, ohne die physiologische glutamaterge Neurotransmission zu beeinflussen.

 

Memantin, ein Adamantan-Derivat, ist ein selektiver nicht-kompetitiver NMDA-Rezeptorantagonist und soll bei pathologisch erhöhter Glutamatfreisetzung durch Blockade des Rezeptors neuroprotektiv wirken. Früher wurde der Stoff mit der Indikation »leichte und mittelschwere Hirnleistungsstörungen« als Akatinol® Memantin vermarktet. Seit 2002 ist Memantin für die Behandlung der mittelschweren bis schweren AD zugelassen (Beispiel: Ebixa®, Axura®). Unter der Therapie verbessern sich der klinische Gesamteindruck sowie die Alltagsfähigkeiten, weniger die kognitive Leistungsfähigkeit, die bei dem Schweregrad der Demenz ohnehin nur schwer zu prüfen ist.

Tabelle 2: Pharmakologische Eigenschaften der Acetylcholinesterase-Hemmer und Memantin

Parameter Donepezil Rivastigmin Galantamin Memantin
Tagesdosis (mg) 5-10 6-12 16-24 20
Applikation/Tag 1 x 2 x p.o. oder 1 x (TTS) 1 x (retard) 1-2 x p.o.
Arzneiformen Tabl., Schmelztabl. Kps., Lösung, TTS Hartkps., Lösung Tbl., Tropfen
AChE-Hemmung ja ja ja nein
BuChE-Hemmung unwesentlich ja unwesentlich nein
Bindung am nACh-R nein ja nein nein
anderer Mechanismus NMDA-Antagonismus, antioxidativ
Nahrung beeinflusst Absorption nein ja ja nein
Plasma-HWZ (h) 70-80 2 7-8 60-100
Proteinbindung (Prozent) 96 40 10-20 45
Metabolisierung/ Ausscheidung Leber Niere hauptsächlich Niere fast 100 Prozent renal
Cytochrom-P450-System ja (CYP2D6 und -3A4) nein ja (CYP2D6 und -3A4) nein
Indikation zur symptomatischen Behandlung leichter bis mittelgradiger AD siehe Donepezil siehe Donepezil moderate bis schwere AD
Nebenwirkungen ähnlich bei allen Substanzen: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Bradykardie Verwirrtheit, Halluzinationen, Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit

Memantin ist relativ gut verträglich (siehe Tabelle 2); in Einzelfällen können Krampfanfälle auftreten. Es kommt zur Wirkungsverstärkung von L-Dopa, dopaminergen Agonisten und Anticholinergika und zur Abschwächung von Neuroleptika.

 

Auch dieser Wirkstoff muss einschleichend dosiert werden: Beginnend mit 5 mg/d wird um 5 mg pro Woche in den ersten drei Wochen erhöht. Ab der 4. Woche soll der Patient die Erhaltungsdosis von 20 mg schlucken (Starterpackung). Seit 1. Juli 2008 ist auch die Einmalgabe zugelassen.

 

Ginkgo und andere Nootropika

 

Nootropika wurden vor allem in den 1970er- und 1980er-Jahren entwickelt. Seitdem haben sich die pathophysiologischen und diagnostischen Konzepte der Demenz sowie die Methoden zur Evaluation entscheidend gewandelt. In zahlreichen Studien, die jedoch nicht mehr den heutigen Anforderungen entsprechen, wurden Wirkungen bei Lern- und Gedächtnisschwäche nachgewiesen. Doch auch neuere klinische Untersuchungen bestätigen bis zu einem gewissen Grad antidementive Wirkungen. Experimentell wurden Wirkungen auf den zerebralen Energiestoffwechsel und die Durchblutung nachgewiesen. Die uneinheitlichen Indikationen machen eine vergleichende Bewertung dieser in Deutschland nach wie vor häufig eingesetzten Substanzen sehr schwierig. Dies sollte jedoch nicht zu deren Ausschluss führen, sondern ihren Einsatz als weniger evidenzbasiert präzisieren.

 

Das in der Praxis wichtigste Medikament dieser Gruppe ist Ginkgo biloba. Die Daten beziehen sich ausschließlich auf standardisierte Extrakte (EGb761®, LI1370) aus den Blättern. Diese werden in einem hochtechnisierten vielstufigen Extraktionsverfahren hergestellt, wobei pharmakologisch relevante Inhaltsstoffe wie Ginkgoflavonglykoside und Terpenlactone angereichert und unerwünschte Stoffe wie Ginkgolsäuren abgereichert werden.

 

Das Wirkprofil umfasst Radikalfängereigenschaften, neuroprotektive Effekte und Wirkungen auf Defizite der Neurotransmission. Diskutiert werden eine Hemmung der altersbedingten Reduktion von Muscarin- und α2-Adrenorezeptoren, eine Erhöhung der Cholinaufnahme sowie eine Verbesserung der Fließeigenschaften des Blutes. Die Indikation umfasst die symptomatische Behandlung von hirnorganischen Leistungsstörungen bei demenziellen Syndromen mit der Leitsymptomatik Gedächtnis- und Konzentrationsstörungen, Schwindel, Ohrensausen und Kopfschmerzen. Nebenwirkungen sind leichte Magen-Darm-Beschwerden, Kopfschmerzen und allergische Hautreaktionen.

 

Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) kommt in seinem Vorbericht (02/2008) zur »Nutzenbewertung von ginkgohaltigen Präparaten bei Alzheimer-Demenz« zu folgendem Ergebnis: Bei »Aktivitäten des täglichen Lebens« und dem Unterpunkt »Depression« der »psychopathologischen Begleiterkrankungen« gebe es eine Tendenz zugunsten von Ginkgo, bei Kognition ein uneinheitliches Ergebnis. Die Heterogenität der Datenlage lasse keine generelle Aussage zum Nutzen zu, weitere Studien seien nötig. Die Daten zu Nebenwirkungen würden keinen Hinweis auf einen im Vergleich zu Placebo durch Ginkgo verursachten Schaden ergeben.

 

Der Bericht bezieht sich nur auf die Alzheimer-Demenz und nicht auf die Wirksamkeit bei vaskulärer Demenz, auf Konzentration, Gedächtnisleistung und Stresstoleranz sowie protektive Wirkung bei Vorstadien der Demenz und bei Gesunden, wofür aus vielen Studien Nachweise vorliegen. Aus diesen Befunden lässt sich jedoch ein Stellenwert für Ginkgo bei Vorstadien und leichteren Beeinträchtigungen für die Selbstmedikation ableiten.

 

Weitere zugelassene Nootropika sind der Calciumantagonist Nimodipin, die Mutterkornalkaloid-Derivate Dihydroergotoxin(-mesilat) und Nicergolin, Piracetam und das Pyridoxinderivat Pyritinol. Die Wirksamkeit bei Demenz wird kontrovers diskutiert, zumal die vorliegenden Studien veraltet sind.

 

Leitlinien und IQWiG-Position

 

In den vergangenen Jahren wurden in Deutschland und weltweit zahlreiche Leitlinien zur Diagnostik und Therapie demenzieller Erkrankungen publiziert. Sie sollen Ärzte und Patienten bei der Entscheidung über angemessene, möglichst evidenzbasierte Maßnahmen unterstützen. Stellvertretend seien einige wichtige Empfehlungen aus der Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) 2005 (www.dgn.org) zitiert:

 

Eine Dauerbehandlung mit AChE-Inhibitoren ist Therapie der ersten Wahl bei leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Erkrankung; Memantin ist evidenzbasierte Therapie der mittelschweren bis schweren Erkrankung.

Kommt es in schweren Stadien zu einer stufenweisen Symptomprogression und es findet sich keine andere Erkrankung als Erklärung, sollte ein Wechsel innerhalb der Substanzklasse oder zwischen den Substanzklassen erwogen werden.

Der Nutzen der AChE-I ist umso größer, je früher die Therapie beginnt. Jeder Patient sollte auf die maximal verträgliche Dosis eingestellt werden. Falsch ist eine zu niedrige Dosierung, da für alle Substanzen ein dosisabhängiger Effekt beschrieben wurde.

Hinweise auf eine günstige Wirkung der Kombination von Memantin und AChE-I bei mittelschwerer bis schwerer Alzheimer-Demenz müssen in weiteren Studien bestätigt werden. Eine Zulassung liegt in Deutschland nicht vor, auch wenn in Studien an fortgeschritten Erkrankten ein zusätzlicher Nutzen festgestellt wurde.

 

Weitere wichtige Aspekte liefert ein im Februar 2007 veröffentlichter Abschlussbericht des IQWiG »Cholinesterasehemmer bei Alzheimer-Demenz« (www.iqwig.de). Das Institut kommt zusammenfassend zu dem Schluss, dass alle drei Substanzen positive Effekte auf Aktivitäten des täglichen Lebens und die kognitive Leistungsfähigkeit zeigen. Es beschränkt diese Aussage nicht auf bestimmte Erkrankungsschweregrade und eine Therapiedauer, wobei bemerkt wird, dass die Daten im Wesentlichen auf Sechs-Monats-Studien basieren. Bemängelt wird, dass zu allen anderen patientenrelevanten Endpunkten kaum Daten vorliegen. Für die Ärzte, die Demenzpatienten betreuen, ist der IQWiG-Bericht positiv zu werten, da hier ein unabhängiges Institut, das im direkten Auftrag des gemeinsamen Bundesausschusses arbeitet, den patientenrelevanten Nutzen der Behandlung bestätigt. Der Nutzen von Memantin ist laut Vorbericht des IQWiG von vergangener Woche nicht belegt (siehe dazu IQWiG: Nutzen von Memantin nicht belegt, PZ 34/2008).

 

Verhaltensprobleme im Fokus

 

Vor allem in fortgeschrittenen Stadien entwickeln Demenzpatienten oftmals nicht-kognitive Störungen (Verhaltensstörungen), die sie selbst und das Umfeld enorm belasten. Psychopharmaka werden eingesetzt, wenn nicht-medikamentöse Therapien und Antidementiva keinen ausreichenden Erfolg bringen. Dies ist vor allem der Fall, wenn Unruhe, Wahn, Halluzinationen, Angst, Schlafstörungen oder Depression den Patienten quälen. Besonders belastend für die Pflegepersonen sind Aggressivität und die Umkehr des Tag-Nacht-Rhythmus. Grundsätzlich sollte man (außer bei Depression) nur in schweren Fällen pharmakologisch intervenieren. Zu beachten ist, dass ein Mensch auch unabhängig von der Demenz an einer psychiatrischen Erkrankung leiden kann und dann selbstverständlich eine Therapie braucht.

 

In einer Metaanalyse zeigte sich, dass Antidementiva auch nicht-kognitive Störungen günstig beeinflussen können. Die Studienlage zum Nutzen von Neuroleptika und Antidepressiva ist unbefriedigend, da die Zulassungsstudien jüngere schizophrene oder depressive Patienten einschlossen, aber nicht ältere Demenzpatienten. Es ist daher unumgänglich, die Arzneimittel auf der Basis breiter klinischer Erfahrung einzusetzen.

 

Zur Pharmakotherapie von psychotischen Symptomen und Aggressivität kommen vor allem niedrig dosierte Neuroleptika infrage. Generell sind ältere Patienten empfindlicher gegenüber extrapyramidal-motorischen Störungen (EPMS), orthostatischer Hypotension, anticholinergen und kardiovaskulären Nebenwirkungen. Weiter zu beachten sind Somnolenz, Sedierung, Blutzuckeranstieg und QTc-Veränderungen. Die Auswahl des Neuroleptikums wird daher wesentlich durch das Nebenwirkungsprofil bestimmt.

 

In Deutschland hat nur Risperidon eine formale Zulassung bei Demenz. Daher ist es die Substanz der ersten Wahl, allerdings mit deutlichen Einschränkungen durch das zerebrovaskuläre Risiko (erhöhte Schlaganfall- und Sterberate), was jedoch auch für andere Neuroleptika gilt. Clozapin hat trotz seiner anticholinergen Nebenwirkungen und des Agranulozytose-Risikos besondere Bedeutung bei Patienten mit Parkinsonsymptomatik. Haloperidol ist aufgrund der inkonsistenten Datenlage und des deutlichen EPMS-Risikos nicht erste Wahl. Für Melperon und Pipamperon spricht ein geringes EPMS- und Orthostaserisiko, fehlende anticholinerge Nebenwirkungen und geringe Kosten. Zur Wirksamkeit bei Demenz liegen zwar keine Studien, aber durchaus positive klinische Erfahrungen vor.

Tabelle 3: Nebenwirkungen von Antidepressiva (nach Schmauss, Messer)
0: nicht vorhanden, (+): fraglich, +: leicht, ++: mäßig, +++: stark

Wirkstoff oder Gruppe Delir zerebrale Anfälle Sedation Orthostase Serotonin-
Syndrom
Gewichts­zunahme Kardio­toxizität
Trizyklika ++/+++ + ++/+++ ++/+++ + +++ +++
SSRI 0 0 0 (+) ++ 0/+
Mirtazapin 0 0 +/++ 0/+ 0 ++
Venlafaxin 0 0 0 Hypertension +/++ 0/+
Reboxetin 0 0 0/+ +/++ 0 0
Moclobemid 0 (+) 0 (+) 0 0

Rund ein Drittel aller dementen Patienten wird depressiv. Schwere Depressionen erfordern den Einsatz von Antidepressiva in Kombination mit psychotherapeutischen und psychosozialen Strategien. Wegen der insgesamt unzureichenden und widersprüchlichen Studienlage sollte sich die Substanzauswahl am Nebenwirkungsprofil und an der Pharmakokinetik orientieren (siehe Tabelle 3). Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) sind Mittel der ersten Wahl. Ebenso geeignet sind neuere Antidepressiva wie Mirtazapin, Reboxetin, Venlafaxin und Moclobemid. Da ältere Menschen häufiger zu orthostatischer Hypotension neigen und empfindlicher für anticholinerge Nebenwirkungen sind (Harnverhalt, Obstipation bis hin zum anticholinergen Syndrom, Blasen-Darm-Atonie, Glaukom), sollten klassische Tri- oder Tetrazyklika (außer Nortriptylin und Trimipramin, wenn Sedierung erwünscht ist) wegen ihrer anticholinergen Nebenwirkungen und kardialen Risiken vermieden werden.

 

Bei Schlafstörungen und Unruhezuständen sollten Medikamente erst in zweiter Linie zum Einsatz kommen. Vorrangig sind schlafhygienische Maßnahmen und ein stabiler Tagesrhythmus mit ausreichender körperlicher Aktivierung. Wegen des Abhängigkeitspotenzials und Nebenwirkungen wie Verwirrtheit, kognitiven Störungen und erhöhter Sturzgefahr sollten nur Benzodiazepine mit kürzerer Halbwertszeit und ohne wirksame Metaboliten über sehr kurze Zeit verabreicht werden; Beispiele sind Lorazepam, Oxazepam und Temazepam. Ebenfalls geeignet sind Zolpidem und Zopiclon. Niedrig dosierte sedierende Neuroleptika (Melperon, Pipamperon) und sedierende Antidepressiva (Trimipramin, Mirtazapin) haben ebenfalls einen wichtigen Stellenwert.

 

Zukünftige Therapieoptionen

 

Die Behandlung der Demenz befindet sich gegenwärtig im Übergang zwischen herkömmlichen, symptomatisch wirksamen Medikamenten und neuen pharmakologischen Strategien. Diese zielen darauf ab, den Nervenzelluntergang zu verlangsamen oder aufzuhalten. Neue Wirkstoffe sollen unter anderem die β- oder γ-Sekretasen hemmen oder die Aggregation des Aβ1-42-Proteins unterbinden. Auch die aktive oder passive Immunisierung gegen die Aβ1-42-Aggregation wird erprobt.

 

Trotz aller Fortschritte in der Therapie der Demenz sind die bisherigen Erfolge eher bescheiden. Die Zahl der Non-Responder ist hoch, die Wirkung der Arzneistoffe symptomatisch. Sie können das Fortschreiten der Erkrankung im Sinne einer Parallelverschiebung nur verlangsamen, nicht aufhalten. Dennoch ist es angesichts der Schwere der Erkrankung und ihrer sozioökonomischen Bedeutung geboten, auch kleinere Verbesserungen und Erleichterungen anzustreben. Dazu stehen zahlreiche Präparate zur Behandlung der kognitiven wie der nicht-kognitiven Störungen zur Verfügung. Die Apotheke leistet durch Beratung und Pharmazeutische Betreuung im Netz aller Beteiligten einen wertvollen Beitrag.

 

Literatur beim Verfasser

Der Autor

Hans-Dieter Schweiger studierte Pharmazie an der LMU München. Nach der Approbation und der Promotion in pharmazeutischer Chemie war er mehrere Jahre als wissenschaftlicher Assistent tätig, bevor er 1975 an die Apotheke des Isar-Amper-Klinikums, Klinikum München-Ost (Bezirkskrankenhauses Haar) wechselte, die er seit 1984 leitet. Seit 2004 leitet Dr. Schweiger zudem den gesamten Einkaufsbereich des Klinikums. Er ist Fachapotheker für Klinische Pharmazie und für Arzneimittelinformation sowie seit 2002 Vorsitzender des Prüfungsausschusses für Klinische Pharmazie bei der Bayerischen Landesapothekerkammer. Die Kollegen kennen ihn als Referent und Autor, vor allem zu den Themen Psychopharmaka und Blutspiegelbestimmungen. Dr. Schweiger hat langjährige Erfahrungen als Dozent an Krankenpflegeschulen, in der Fachweiterbildung Psychiatrie für Ärzte und Pflegepersonal sowie in der innerbetrieblichen Fortbildung des Krankenhauses.

 

Dr. Hans-Dieter Schweiger

Isar-Amper-Klinikum gemeinnützige GmbH

Klinikum München-Ost

Leiter Apotheke

Vockestraße 72

85540 Haar

E-Mail: Hans-Dieter.Schweiger(at)iak-kmo.de

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