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Akutes Koronarsyndrom

Konkurrenz für Clopidogrel und Co.

17.08.2010
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Von Sven Siebenand / Im Bereich der Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die immer noch Haupttodesursache in der westlichen Welt sind, gibt es einen hohen Bedarf für Thrombozytenaggregationshemmer. Mit Ticagrelor steht der erste reversible orale Adenosinphosphat-Rezeptorantagonist vor dem Markteintritt. In den USA hat ein Expertengremium der FDA kürzlich die Zulassung befürwortet.

Das akute Koronarsyndrom (ACS) ist der Überbegriff für akute Durchblutungsstörungen der Koronararterien. Dazu zählen die instabile Angina Pectoris sowie alle Formen des akuten Myokardinfarkts. Bei so einem Notfall kommt es auf schnelle Hilfe an. Zudem geht es darum, Rückfälle zu vermeiden. Denn schätzungsweise jeder dritte Patient mit einem ACS stirbt innerhalb der ersten sechs Monate, erleidet einen zweiten Herzinfarkt oder muss erneut im Krankenhaus aufgenommen werden. Viele ACS-Patienten unterziehen sich einer Katheterintervention. Bei dieser Operation werden die verengten Koronararterien wieder erweitert. Meistens erhalten die Patienten zudem einen Stent. Dieser hält die Blutgefäße offen und stützt sie.

Großes Arzneistoffarsenal

 

Auch die medikamentöse antithrombotische Therapie spielt eine wichtige Rolle bei der Behandlung des ACS. Drei Arzneistoffklassen nehmen dabei einen wichtigen Stellenwert ein: Plättchenhemmstoffe, Antikoagulanzien und Thrombolytika. Zur Auflösung von Thromben kommen rekombinante Formen des humanen Gewebsplasminogenaktivators (TPA, tissue-type Plasminogenaktivator) wie Alteplase, Reteplase und Tenecteplase zum Einsatz, die Plasminogen direkt aktivieren. Als indirekter Plasminogenaktivator wirkt Streptokinase. Die für die Therapie des ACS wichtigsten Antikoagulanzien sind unfraktioniertes Heparin, das niedermolekulare Heparin Enoxaparin, das synthetische Pentasaccharid Fondaparinux und das synthetische Hirudin-Analogon Bivalirudin.

 

Die Plättchenhemmstoffe lassen sich wiederum in drei Gruppen einteilen: der COX-1-Hemmer Acetylsalicylsäure (ASS), GPIIb/IIIa-Inhibitoren wie Abciximab, Tirofiban und Eptifibatid sowie die Hemmstoffe des ADP-Rezeptors P2Y12. Zu Letzteren zählen die Blockbuster Clopidogrel und Prasugrel und das wenig gebräuchliche Ticlopidin. Durch die irreversible Blockade des Rezeptors P2Y12 hemmen die Substanzen die ADP-vermittelte Aktivierung der Thrombozyten. Sowohl Clopidogrel als auch Prasugrel sind Prodrugs. Durch die irreversible Blockade des P2Y12-Rezeptors haben beide Stoffe eine lang anhaltende Wirkung.

Reversibel statt irreversibel

 

In Kürze könnten die beiden Substanzen mit Ticagrelor einen ernst zu nehmenden Konkurrenten erhalten. Ein Expertengremium der US-amerikanischen Arzneimittelagentur FDA befürwortete im Juli die Marktzulassung des Thrombozytenaggregationshemmers. Der Hersteller AstraZeneca meldete, dass er das Präparat in den USA unter dem Namen BrilintaTM auf den Markt bringen will. Auch bei der EU sei die Zulassung von Ticagrelor bereits beantragt.

 

Ticagrelor ist der erste Wirkstoff in der neuen chemischen Klasse der sogenannten CPTP (Cyclo-Pentyl-Triazolo-Pyrimidine), die sich von den Thienopyridinen wie Clopidogrel und Prasugrel chemisch unterscheiden. Wichtiger noch: Die Substanz wird vermutlich der erste orale reversible P2Y12-Hemmer auf dem Markt sein. Seine thrombozytenfunktionshemmende Wirkung ist damit vermutlich besser steuerbar, zum Beispiel bei operativen Eingriffen. Allerdings ist die zuverlässige Einnahme von Ticagrelor damit bedeutsamer als bei den irreversiblen P2Y12-Hemmern. Aus Compliance-Gründen kann es zudem ein Nachteil sein, dass Ticagrelor zweimal täglich von den Patienten einzunehmen ist. Dagegen ist die Tatsache, dass Ticragrelor nicht erst in der Leber in dem für Wechselwirkungen anfälligen Cytochrom-P-450-System bioaktiviert werden muss, sicher eher als Vorteil zu sehen.

 

PLATO überzeugt

 

Daten der PLATO-Studie (Platelet Inhibition and Patient Outcomes), die im »New England Journal of Medicine« publiziert wurden (2009; 361, Seiten 1045-1057), überzeugen.

 

In der internationalen Studie der Phase III wurden mehr als 18 000 Patienten daraufhin untersucht, ob die Behandlung des ACS mit Ticagrelor (plus ASS) wirksamer und sicherer ist als mit Clopidogrel (plus ASS). Die Studie zeigte, dass Ticagrelor bei der Verminderung von Herz-Kreislauf-Ereignissen wie kardiovaskulären Todesfällen, Herzinfarkt oder Schlaganfall (primärer Endpunkt) im Vergleich zu Clopidogrel eine signifikant höhere Wirksamkeit aufweist. Nach zwölfmonatiger Behandlung mit Ticagrelor kam es bei 9,8 Prozent der Patienten zu kardiovaskulären Ereignissen, während unter Clopidogrel im gleichen Behandlungszeitraum 11,7 Prozent der Patienten betroffen waren. In 30 der 33 analysierten Subgruppen zur Untersuchung der Wirksamkeit war das Ergebnis übereinstimmend mit der Wirksamkeit in der Gesamtpopulation: Hier zeigte sich Ticagrelor als wirksamer gegenüber Clopidogrel. In einer der drei anderen Subgruppen (Patienten mit einem Körpergewicht unterhalb des geschlechtsspezifischen Medians) zeigte Ticagrelor eine geringere Wirksamkeit als Clopidogrel. In den restlichen beiden Subgruppen (Patienten, die am Tag der Randomisierung nicht mit Statinen behandelt wurden sowie Patienten in Prüfzentren in Nordamerika) ergab sich dagegen keine Überlegenheit für Ticagrelor.

 

Im Vergleich zu Clopidogrel traten in der PLATO-Studie stärkere Blutungskomplikationen unter Ticagrelor etwa gleich häufig auf (11,6 Prozent für Ticagrelor versus 11,2 Prozent für Clopidogrel). Von den 33 Subgruppen in der Sicherheitsanalyse zeigten 32 eine Übereinstimmung mit der Gesamtpopulation. In der verbleibenden Subgruppe (Patienten mit einem Body-Mass-Index von über 30 kg/m2) traten stärkere Blutungskomplikationen unter Ticagrelor häufiger auf als mit Clopido­grel. Wurden die kleineren mit den größeren Blutungskomplikationen addiert, ergab sich jedoch unter Ticagrelor eine Zunahme im Vergleich zu Clopidogrel (16,1 Prozent für Ticagrelor versus 14,6 Prozent für Clopidogrel). Zudem traten unter Ticagrelor unabhängig von medizinischen Maßnahmen häufiger Blutungen auf. Wie bereits in den Phase-II-Studien beobachtet, traten unter Ticagrelor häufiger sogenannte ventrikuläre Pausen auf, eine Form von Herzrhythmusstörungen. Ferner klagten Patienten unter Ticagrelor häufiger über Atemnot (13,8 Prozent für Ticagre- lor versus 7,8 Prozent für Clopidogrel, p < 0,001). Einer von 100 Patienten brach die Behandlung mit Ticagrelor wegen Atemnot ab. / 

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