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Valsartan

ZL findet NDMA in Tabletten

25.07.2018
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Von Mona Abdel-Tawab, Rebecca Gröner, Thomas Kopp, Jürgen Meins und Joachim Wübert / Nach dem Rückruf Valsartan-haltiger Präparate ist immer noch unklar, ob beziehungsweise wie viel ­N-Nitrosodimethylamin als Verunreinigung in den betroffenen ­Tabletten vorhanden ist. Das Zentrallaboratorium Deutscher ­Apotheker (ZL) hat danach gesucht – und ist fündig geworden.

Für die deutschen Apotheker kam der kürzlich vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte und der Europäischen Arzneimittelagentur initiierte europaweite Rückruf von Valsartan-haltigen Präparaten völlig überraschend. Als Grund wurde die mögliche Verunreinigung der zurückgerufenen Fertigarzneimittel mit NDMA genannt, vermutlich zurückzuführen auf ein geändertes Syntheseverfahren von Valsartan bei dem chinesischen Hersteller Zhejiang Huahai Pharma­ceutical.

 

Ausmaß unklar

 

Diese Rückrufaktion wurde vorsorglich getroffen, da zum Zeitpunkt des Rückrufs noch nicht bekannt war, ob und wenn Ja in welcher Konzentration NDMA tatsächlich in den Fertigarzneimitteln enthalten ist. Aber auch heute, drei Wochen danach, sind keine Informationen zu dem Ausmaß der Verunreinigung der Fertigpräparate mit dem kanzerogenen Nitrosamin bekannt. Dieser Frage ging das ZL mit einer stichprobenartigen Untersuchung diverser teilweise vom Rückruf betroffener Valsartan-haltiger Präparate nach.

Bei NDMA handelt es sich, wie der Name bereits verrät, um ein N-Nitros­amin, welches laut dem Bundesinstitut für Risikobewertung zu den potentesten Kanzerogenen in der Stoffklasse der Nitrosamine zählt. So erwies sich NDMA in einer Reihe von tierexperimentellen Studien unter anderem an Ratten, Mäusen, Hamstern, Meerschweinchen und Kaninchen sowohl nach inhalativer als auch nach oraler, subkutaner, intramuskulärer und intraperitonealer Gabe als krebserzeugend. Die Tumoren traten vor allem in der Leber (auch Gallengängen), Niere, Lunge und den Blutgefäßen (zum Beispiel in Form von Hämangiomen) auf (1).

Untersuchungen an der Ratte ergaben, dass eine Langzeitbehandlung mit niedrigen Konzentrationen, die die Überlebensrate nicht wesentlich beeinträchtigen, zur Induktion von Lebertumoren führte, während eine kurzfristige Exposition gegenüber hohen Dosierungen vor allem Nierentumoren induzierte (2). Dies lässt auf einen relevanten First-Pass-Effekt bei niedrigen Dosen schließen. Bei höherer Dosierung kann aufgrund eines Sättigungseffekts NDMA auch die systemische Zirkulation und weitere Zielorgane außer der Leber erreichen (1, 3).

 

Abbildung 1 zeigt die Metabolisierung von NDMA. Demnach kann NDMA durch CYP2E1 entweder denitrosiert oder α-hydroxyliert werden. Das α-Hydroxy-NDMA kann dann weiter zu Formaldehyd und Monomethylnitros­amin verstoffwechselt werden, aus welchem über ein Diazohydroxid-Intermediat der stark methylierende Metabolit Methyl­diazonium (CH3N+≡N) gebildet wird (1). Vermutlich ist dieser ­alkylierende Metabolit aufgrund von DNA-Adduktbildung auch für die in ­einer Vielzahl von Studien nachgewiesene, aus einer DNA-Interaktion resultierende genotoxische Wirkung von NDMA verantwortlich (1, 3).

 

Nitrosierung im sauren pH

 

Im Allgemeinen können Nitrosamine durch die Reaktion von nitrosierenden Stoffen, zum Beispiel Nitrit oder Stickoxide, mit nitrosierbaren Substanzen wie Aminen im sauren pH-Bereich entstehen. Offensichtlich sind genau diese Umstände bei der Optimierung des Syntheseverfahrens zur Herstellung von Valsartan durch Zhejiang Huahai Pharmaceutical zusammengekommen, sodass das potenziell kanzerogene NDMA im Wirkstoff gebildet werden konnte. Zwar ist die Verwendung des Lösungsmittels Dimethylformamid und das möglicherweise daraus in Spuren entstehende Dimethylamin (DMA) im optimierten Syntheseverfahren an sich kein Problem. In Gegenwart von gleichzeitig verwendeten Nitritionen kann DMA jedoch zu NDMA reagieren und damit die Entstehung einer neuen Verunreinigung begünstigen. Diese konnte mit dem bisherigen mono­graphierten Arzneibuchverfahren nicht detektiert werden, da die Monographie auf Basis anderer Syntheseverfahren auf das Vorhandensein von anderen Verunreinigungen prüft und nicht auf die Bestimmung von NDMA ausgerichtet ist.

Um das Kontaminationsrisiko der Fertigprodukte mit NDMA besser einschätzen zu können, entwickelte und validierte das ZL eine gaschromato­grafische Methode mit gekoppelter Massenspektrometrie (GC/MS-Methode). Diese wurde zur Analytik von 16 stichprobenartig ausgewählten Val­sartan-haltigen Präparaten angewendet. Angesichts der variierenden Tablettenzusammensetzungen der einzelnen Produkte wurde zur Quantifizierung des NDMA-Gehalts das Standard-Additionsverfahren eingesetzt, um jegliche Matrixeffekte zu kompensieren. Ein ­repräsentatives Chromatogramm für eine NDMA-haltige Probe und einer NDMA-freien Probe ist in Abbildung 2 dargestellt. Die untersuchten Produkte wurden noch am Tag des angekündigten Rückrufs vor dem Start der Rückrufaktion von Apotheken bezogen.

Bis zu 22 µg pro Tablette

 

Die Tabelle auf Seite 16 zeigt die Ergebnisse der Untersuchungen. Übereinstimmend mit den Meldungen der pharmazeutischen Hersteller Mylan Dura, Novartis, TAD und Aurobindo konnten in deren untersuchten Produkten kein NDMA nachgewiesen werden. Es waren auch diese Hersteller, die gleich zu Beginn der Rückrufaktion mitteilten, dass sie ihren Wirkstoff nicht von Zhejiang Huahai Pharmaceutical beziehen. In den übrigen stichprobenartig untersuchten Produkten bewegte sich der NDMA-Gehalt zwischen 3,7 µg pro Tablette und 22,0 µg pro Tablette.

 

Leider sucht man nach einem konkreten Grenzwert für die täglich erlaubte NDMA Menge, einem ADI (Acceptable Daily Intake), vergebens. Dies liegt bei besonders potenten Kanzerogenen, wie im Falle der N-Nitrosamine, an ihrem genotoxischen Mechanismus, der die Festlegung einer sicheren toxikologischen Wirkungsschwelle erschwert. So können bereits kleinste Mengen krebsauslösend wirken. Aufgrund der fehlenden Wirkungsschwelle gilt daher für genotoxische Kanzero­gene generell, die Exposition soweit wie möglich zu minimieren und das ALARA-Prinzip (»As Low as Reasonably Achievable«) anzuwenden (4).

Um die ermittelten NDMA Werte in den Valsartan-Produkten besser einschätzen zu können, lohnt sich daher der Vergleich mit dem NDMA-Gehalt in gepökeltem Fleisch und in Bier. Während gepökelte Produkte 1980 noch bis zu 12 µg pro kg NDMA enthielten, konnte durch einen geringeren Einsatz von Nitrit und den Zusatz von Ascorbinsäure zu Pökelmischungen sowie durch den Einsatz von Rauchpräparaten anstelle der direkten Räucherung der NDMA-Gehalt auf nur noch 2,5 µg pro kg reduziert werden (5). Für Bier existiert ein technischer Richtwert von 0,5 µg pro kg und für Malz ein technischer Richtwert von 2,5 µg NDMA pro kg, die gemäß einer jüngst am Forschungszentrum Weihenstephan für Brau- und Lebensqualität durchgeführten Diplomarbeit nicht überschritten wurden (6).

 

Demnach wird die mittlere Aufnahme von Nitrosaminen aus Lebensmittel auf insgesamt 0,3 µg pro Tag geschätzt. Durch das Rauchen von 20 Zigaretten am Tag kann die Belastung mit Nitros­aminen im Allgemeinen auf 17 bis 85 µg pro Tag ansteigen (7). Im Vergleich hierzu können durch die Einnahme einer kontaminierten Tablette aus den vorliegenden Untersuchungsmustern bis zu 22 µg allein an NDMA erfolgen. Was das für eine Auswirkung auf die Gesundheit haben kann, muss nun von den Toxikologen genauestens evaluiert werden, vor allem aber auch, wie sich die kontinuierliche Einnahme über Jahre hinweg auf den Organismus auswirken kann.

 

Unbefriedigende Situation

 

Wie die parlamentarische Staatssekretärin im Gesundheitsministerium Sabine Weiss (CDU) laut einem Bericht im »Tagesspiegel« angab, sind 2017 etwa neun Millionen Packungen Val­sartan-haltiger Medikamente verordnet worden. Da rund 40 Prozent der Chargen vom Rückruf betroffen sind, könnten 2017 circa 900 000 Patienten kontaminierte Tabletten erhalten haben. Das ist eine für alle Seiten unbefriedigende Situation.

Präparat Hersteller / Einfuhr und Vertrieb Dosierung Valsartan Charge Haltbarkeit NDMA Gehalt [µg / Tablette]
Valsartan Dura 320 mg Filmtabletten Mylan Dura 320 mg 8047836 04/2019 -
Diovan 160 mg Filmtabletten Novartis Poland 160 mg BT998 07/2020 -
Diovan 160 mg protect Filmtabletten Novartis / Orifarm GmbH 160 mg BW208 07/2020 -
Diovan 160 mg Filmtabletten Novartis / EMRAmed Arzneimittel GmbH 160 mg BW292 07/2020 -
Diovan 160 mg protect Novartis / Novartis 160 mg BA918 11/2018 -
Valsartan Heumann 320 mg Filmtabletten Heumann Pharma GmbH 320 mg LC38501 11/2020 20,8
Valsartan Heumann 160 mg Filmtabletten Heumann Pharma GmbH 160 mg LC38554 11/2020 9,9
Provas 80 mg Filmtabletten Novartis Pharma GmbH 80 mg BY321 10/2020 -
Valsartan-CT 160 mg Filmtabletten AbZ Pharma GmbH 160 mg 1732774 11/2019 3,7
Valsartan 1A Pharma 320 mg Filmtambletten 1 A Pharma GmbH 320 mg HL6907 07/2020 18,5
Valsacor 320 mg Filmtabletten TAD Pharma 320 mg NE4659 07/2020 -
Valsartan Hexal 320 mg Filmtabletten Hexal AG 320 mg HA5441 08/2019 16,4
Valsartan Stada 320 mg Filmtabletten Stadapharm GmbH 320 mg 64361 10/2020 22,0
Valsartan Aurobindo 160 mg Filmtabletten Aurobindo Pharma GmbH 160 mg VJSC18003-A 03/2020 -
Valsartan Zentiva 160 mg Filmtabletten Zentiva Pharma GmbH 160 mg ARJT3X 08/2019 10,1
Valsartan Zentiva comp. 160 mg/12,5 mg Zentiva Pharma GmbH 160 mg 5210118 12/2022 4,1

Umso wichtiger ist es, in Zukunft verstärkt präventiv zu handeln und es erst gar nicht so weit kommen zu lassen. Neben einer strengeren Überwachung der Wirkstoffhersteller insbesondere im Umgang mit Verfahrens­änderungen erfordert dies auch ein umfassenderes Risikomanagement und die Anwendung einer vorausschauenden Screeningana­lytik seitens des Fertigarzneimittelherstellers. So können mittels stichprobenartigem Wirkstoffprofiling unter Anwendung von unterschiedlichen analytischen Verfahren auch nicht kommunizierte Änderungen im Syntheseverfahren erkannt und dementsprechend rechtzeitig gehandelt werden. Doch mit der von den Krankenkassen initiierten Niedrigpreispolitik lassen sich derartige zusätzliche und dringend erforderliche Kontrollmaßnahmen kaum umsetzen. /

Literatur

  1. WHO, World Health Organization, 2002 N_Nitrosodimethylamine, Concise International Chemical Assessment Document (CICAD) 38 World Health Organization, Geneva, 2002. http://www.who.int/ipcs/publications/cicad/en/cicad38.pdf (letzter Zugriff 23.7.2018)
  2. IARC, International Agency for Research on Cancer, 1978 IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Vol. 17. Some N-NitrosoCompounds WHO, World Health Organization, Geneva, 1978. https://monographs.iarc.fr/wp-content/uploads/2018/06/mono17.pdf (letzter Zugriff 23.7.2018
  3. OEHHA, Office of Environmental Health Hazard Assessment, 2006 Public Health Goals for Chemicals in Drinking Water: N-Nitrosodimethylamine Office of Environmental Health Hazard Assessment, California Environemntal Protection Agency December 2006. https://oehha.ca.gov/media/downloads/water/chemicals/phg/122206ndmaphg_0.pdf (letzter Zugriff 23.7.2018)
  4. BfR, Stellungnahme Nr. 005/2012 des BfR vom 17. Januar 2011. Spielzeug aus Natur- und Synthesekautschuk für Kinder unter drei Jahren: Freisetzung von N-Nitrosmainen sollte so gering wie möglich sein. https://www.bfr.bund.de/cm/343/spielzeug-aus-natur-und-synthesekautschuk-fuer-kinder-unter-drei-jahren-freisetzung-von-n-nitrosaminen-sollte-so-gering-wie-moeglich-sein.pdf (letzter Zugriff 23.07.2018)
  5. Bayerisches Landesamt für Gesundheit und Lebensmittelsicherheit. Nitrosamine in Speck – Untersuchungsergebnisse 2015 https://www.lgl.bayern.de/lebensmittel/warengruppen/wc_07_fleischerzeugnisse/ue_2015_speck.htm (letzter Zugriff 23.07.2018)
  6. Brauwelt, 2017, N-Nitrosdiemthylamin in Blick auf Gerstensorten und Ursachenforschung. http://www.blq-weihenstephan.de/fileadmin/pdf/Upload_Publikationen/Schneiderbanger/Brauwelt_NDMA_201711.pdf (letzter Zugriff 23.07.2018)
  7. Marquardt H, Schäfer S (Hg). Lehrbuch der Toxikologie. 2. Aufl. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart (2004)

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