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Adipositas

Fehler in der Appetitregulation

21.07.2008
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Adipositas

Fehler in der Appetitregulation

Von Gudrun Heyn, Zürich

 

Unser Lebensstil macht dick. So lautet die Botschaft aus Medizin und Politik. Doch welche Faktoren das Körpergewicht wirklich aus dem Ruder laufen lassen, ist bis heute nur in Ansätzen bekannt. Eine gestörte Appetitregulation kann mit ein Grund sein.

 

Die Zahl der Kinder und Jugendlichen mit Adipositas ist in den letzten 30 Jahren enorm angestiegen: bei den 6- bis 11-Jährigen hat sich die Prävalenz verdoppelt, bei den 12- bis 17-Jährigen sogar verdreifacht. Etwa 15 Prozent der Kinder und Jugendlichen in Deutschland sind so schwer, dass ihr Gewicht die 97er Perzentile überschreitet. Bei Erwachsenen entspricht dies einem Body-Mass-Index (BMI) von 30. Sie leiden unter der Diskriminierung durch Klassenkameraden und Gesellschaft und müssen zudem mit ernsten Folgeerkrankungen wie Hypertonie oder Fettleber rechnen. Untersuchungen an der Berliner Charité an mehr als 1000 Kindern und Jugendlichen zeigen, dass bereits bei 38 Prozent der Betroffenen die Glucosetoleranz gestört ist und knapp 6 Prozent unter einem Typ-2-Diabetes leiden.

 

Wie stark der Einfluss der Umwelt auf das Körpergewicht ist, zeigen Untersuchungen bei Ratten. Sie lassen sich darauf trainieren, rund 20 Prozent mehr zu futtern, als für ihre tägliche Energieaufnahme nötig wäre. Erklingt ein bestimmter Ton fangen die Tiere automatisch an zu fressen, wenn sie zuvor darauf konditioniert wurden. Auch eine Stimulierung mit Bildern und Gerüchen ist möglich. Menschen kennen zudem den sogenannten Dessert-Effekt: Je mehr Gänge eine Mahlzeit hat, desto mehr kann eine Person zu sich nehmen. Etwas Süßes zum Schluss geht immer noch in den Magen hinein. Für das Überleben in früheren Jahrhunderten war diese Strategie sinnvoll. Sie sicherte ein möglichst breites Angebot an Nährstoffen, Mineralien und Vitaminen. Heute sind die Kühlschränke prall gefüllt und überall stehen die Türen der Bäckereien oder Fast-Food-Stationen offen. So ist es in einer modernen Industriegesellschaft kein Problem, sich rund um die Uhr mit kalorienreicher Nahrung und Getränken zu versorgen.

 

Während die Dicken immer dicker werden, bleiben unter den gleichen Lebensbedingungen jedoch rund 85 Prozent aller Kinder und Jugendlichen normalgewichtig. Warum dies so ist, wird derzeit weltweit erforscht. Wichtige Erkenntnisse über das Körpergewicht und seine Regelmechanismen wurden auf einem Workshop des Instituts Danone Ernährung für Gesundheit in Kooperation mit der ETH Zürich zusammengetragen.

 

Gene spielen eine Rolle

 

Aus Zwillingsstudien ist bekannt, dass das Körpergewicht bis zu 70 Prozent durch Gene bestimmt ist. So korreliert der BMI bei eineiigen Zwillingen wesentlich besser als bei zweieiigen Zwillingen oder Geschwistern. Bei den meisten Adipösen sind mehrere Gene für das Übergewicht verantwortlich (polygener Ursprung). Bei wenigen Kindern, die sehr früh sehr dick werden, ist inzwischen geklärt, dass das Übergewicht auf einzelne Gene zurückgeht. Bei ihnen wurden Mutationen in Genen nachgewiesen, die am Leptin-Melanocortin-Weg beteiligt sind. Doch dies erklärt nicht, warum erst seit den letzten 30 Jahren das Körpergewicht bei vielen Menschen so rasant zunimmt. In dieser kurzen Zeit können sich die Gene nicht so dramatisch verändert haben. Angenommen wird daher, dass normale Genvariationen in der Bevölkerung prädisponierende Faktoren für eine Adipositas sind.

 

»Eine wichtige Rolle bei der Entwicklung einer Adipositas könnte eine gestörte Appetitregulation spielen«, sagte Professor Dr. Anette Grüters-Kieslich von der Charité in Berlin auf dem Workshop in Zürich. Bei genomweiten Assoziationsstudien durch Vergleich zwischen normalgewichtigen und übergewichtigen Menschen wurden bislang zwei Genorte gefunden, die das Gewicht beeinflussen: das FTO- und das FTM-Gen. Beide stehen mit der Appetitregulation in engem Zusammenhang. Sie werden im Hypothalamus durch Hungern und Nahrungsaufnahme reguliert, wie Studien mit Mäusen zeigen.

 

Niemals satt

 

Erfahrungen an der Charité zeigen zudem, dass viele stark übergewichtige Kinder, die früh adipös werden, ähnliche Probleme haben, wie sie auch bei pädiatrischen Krankheitsbildern wie dem Prader-Willi-Syndrom auftreten: nämlich ein unbegrenztes Hungergefühl. Egal wie viel die Betroffenen essen, sie werden niemals satt. Unter einer ähnlich fehlgesteuerten Appetitregulation leiden Kinder und Jugendliche, deren Leptin-Melanocortin-Weg gestört ist.

 

Die Fettzellen des Körpers produzieren das Hormon Leptin und geben es in die Blutbahn ab. Es signalisiert dem Hypothalamus, wie groß die Energievorräte in den Fettspeichern sind. Proportional zur Körperfettmasse steigt und fällt daher der Leptinspiegel im Blut. Bei hohen Leptinkonzentrationen bremsen Neurotransmitter das Hungergefühl. Die Nahrungsaufnahme geht zurück, damit schwinden auch die Energiereserven und die Fettzellen schütten weniger Leptin aus. Vor allem im Nucleus arcuatus aber auch im Nucleus paraventricularis des Hypothalamus wirkt Leptin als appetitregulierendes Hormon. Wird diese Hirnregion beispielsweise durch einen Tumor zerstört, kommt es bei den Betroffenen zu einem andauernden Hungergefühl, und Adipositas ist die Folge. Der Regelkreis ist durchbrochen.

 

Schon seit Jahren ist die Rolle des Leptins durch speziell gezüchtete Knock-out-Mäuse nachgewiesen. Fehlt Leptin aufgrund eines Gendefekts, entwickeln die Tiere eine übermäßige Fresssucht (Hyperphagie). Sobald sie jedoch regelmäßig Leptin-Gaben erhalten, werden sie wieder schlank und können sich besser bewegen. Auch übergewichtige Menschen, die durch eine komplette Deletion oder eine Mutation im Leptin-Gen einen Leptin-Mangel aufweisen, konnten inzwischen erfolgreich mit Leptin behandelt werden.

 

Eine ebenso wichtige Rolle im Leptin-Melanocortin-Weg spielen der Leptin-Rezeptor, das im Hypothalamus exprimierte Präkursor-Protein Proopiomelanocortin (POMC) sowie der Melanocortin-4-Rezeptor (MC4-Rezeptor). Aufgabe dieses Rezeptors ist es, die Signale zur Einstellung der Nahrungsaufnahme und zur Erhöhung der Stoffwechselrate vom Hypothalamus aus in höhere Hirnzentren zu verschicken. Aktiviert wird er durch die Melanozyten-stimulierenden Hormone alpha und beta. 2007 konnte gezeigt werden, dass beide Neuropeptide aus POMC gebildet werden und an den MC4-Rezeptor binden.

 

An der Charité werden Kinder mit angeborenem POMC-Mangel betreut. Zunächst aufgefallen waren sie durch einen angeborenen ACTH(Corticotropin)-Mangel, eine damit einhergehende Nebenniereninsuffizienz und ihre roten Haare. Die zunächst auf Cortisol-Mangel behandelten Kinder wurden im Verlauf ihres Lebens immer dicker. So brachte ein betroffenes Mädchen mit elf Jahren bereits 117 Kilo auf die Waage und hatte einen manifesten Typ-2-Diabetes entwickelt. Ihre Eltern gaben an, dass ihr Kind immer hungrig sei. Selbst auf einem Kindergeburtstag lenke kein Spiel die Betroffene vom Essen ab.

 

Bislang gibt es jedoch noch keine Therapie des POMC-Mangels. Obwohl POMC-knock-out-Mäuse abnehmen, wenn ihnen regelmäßig Melanozyten-stimulierendes Hormon (MSH) injiziert wird, sind die Versuche umstritten. So ist MSH nicht ohne Weiteres in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Analoga des Hormons, bei denen es keine Probleme mit der Blut-Hirn-Schranke gibt, wie etwa MT2, haben deutliche Nebenwirkungen. So steigert MT2 das Sexualverhalten und führt beim Mann zu einer Dauererektion, wie Selbstversuche von Ärzten zeigen.

 

Bis zu 5 Prozent aller adipösen Kinder und Jugendlichen sind von einer Störung des Leptin-Melanocortin-Wegs betroffen. Da sie niemals satt werden, sind normale Diäten zur Gewichtsreduktion für sie keine Alternative. So zeigte ein Behandlungsversuch von Kindern mit defektem Leptin-Rezeptor, dass die Betroffenen zwar kurzfristig abnehmen können, aber auf Dauer eher das Gegenteil erreichen. Aufgrund ihrer ständigen Gier nach Essen wurden die Patienten unter kasernenartigen Bedingungen fast ein Jahr auf eine Energieaufnahme von 800 kcal täglich gesetzt. Dabei bestand für sie keine Chance, zusätzlich an Nahrung heranzukommen. Nach der Therapie stieg ihr Körpergewicht unter normalen Lebensbedingungen jedoch massiv wieder an. Weil er dicker war als zuvor, nahm sich sogar einer der Studienteilnehmer das Leben. Doch nicht alle Menschen, die beispielsweise eine MC4-Rezeptor-Mutation aufweisen, werden adipös. Was die Betroffenen nicht krank werden lässt, ist bisher noch ein Rätsel. Vermutet wird, dass modifizierende Gene beteiligt sind, die den Defekt überspielen.

 

Grütes-Kieslich ist davon überzeugt, dass unter den 15 Prozent hochadipöser Kinder noch weitere sind, die einen bisher noch unbekannten Gendefekt aufweisen, der ihre Appetitregulation entgleisen lässt. »Viele von ihnen essen ständig und kennen fast keine Nahrungspausen mehr«, berichtete die ärztliche Leiterin des Charité Centrums für Frauen-, Kinder- und Jugendmedizin. Bevor die Mechanismen des Dickwerdens nicht endgültig geklärt sind, sollte man daher mit Schuldzuweisungen und der Unterstellung eines fehlenden Willens zum Abnehmen vorsichtig sein, denn dies könnte sich wie bei den Patienten mit Prader-Willi-Syndrom und den Patienten mit gestörtem Leptin-Melanocortin-Weg als böses Vorurteil erweisen.

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