Dies ist ein Beitrag aus unserem Archiv. Aktuelle Informationen zum Thema finden Sie auf unserer Themenseite "Niereninsuffizienz".
Folgen für die Medikation |
 | 18.07.2017 09:30 Uhr |
Von Sarah Seiberth und Dorothea Strobach / Dass die Dosierung vieler Arzneimittel an die Nierenfunktion anzupassen ist, ist jedem Apotheker klar. Aber was genau passiert mit den Arzneistoffen in der Niere? Woran erkennt der Apotheker in der Offizin gefährdete Patienten, und was kann er in der Selbstmedikation mit Schmerzmitteln oder Mineralstoffpräparaten raten?
Die Nieren sind der wichtigste Eliminationsweg für viele Arzneistoffe und ihre Metabolite. Für die 200 am häufigsten in den USA verordneten Arzneistoffe wurde errechnet, dass 32 Prozent mindestens zu einem Viertel unverändert renal ausgeschieden werden (1). An der renalen Elimination sind verschiedene Prozesse beteiligt: die passive glomeruläre Filtration, die aktive Sekretion im Tubulus und eine mögliche tubuläre Rückresorption (2, 3).
Bei der glomerulären Filtration wird der Primärharn gebildet. Hier können Stoffe mit übergehen, die frei, nicht an Proteine gebunden im Blut vorliegen. Wie viel Substanz so ausgeschieden wird, hängt also von der Proteinbindung und von der glomerulären Filtrationsrate (GFR) ab, mit der man die Leistungsfähigkeit aller Glomeruli in der Niere beschreibt.
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Ist die Nierenfunktion noch in Ordnung? Ein identischer Serumkreatinin-Wert wäre bei allen dreien unterschiedlich zu bewerten.
Foto: Fotolia/ Robert Kneschke
Die aktive Sekretion im Tubulus erfolgt über verschiedene Transporterfamilien. Dazu gehören die ABC-Transporter (ATP-binding cassette transporter) mit dem bekanntesten Vertreter p-Glycoprotein sowie SLC (solute carrier), die verschiedene Transporter für Anionen und Kationen umfassen (3, 4). Die Bedeutung renaler Transporter für die Ausscheidung, aber auch als Angriffspunkt für Arzneimittelinteraktionen wurde erst in den letzten Jahren intensiver untersucht. Eine Rückresorption von Arzneistoffen aus dem Primärharn kann ebenfalls durch Transporter vermittelt sein, erfolgt aber wohl hauptsächlich durch Diffusion (2).
Eine Einschränkung der Nierenfunktion kann alle drei Prozesse betreffen. Arzneistoffe werden schlechter ausgeschieden und können durch Akkumulation zu vermehrten Nebenwirkungen bis hin zur Intoxikation führen.
Nach der Studie zur Gesundheit Erwachsener in Deutschland 2008 bis 2011 (DEGS1) weisen etwa 2,3 Prozent der Menschen in Deutschland im Alter von 18 bis 79 Jahren eine eingeschränkte Nierenfunktion auf, aber nur 16 Prozent der Betroffenen sind in entsprechender ärztlicher Betreuung (5). Laut einer Querschnittsstudie in Pflegeheimen waren etwa zwei Drittel der Bewohner (Durchschnittsalter: 83,3 Jahre) von einer Niereninsuffizienz betroffen. Von diesen erhielt jeder Fünfte mindestens eine Dauermedikation mit inadäquater Dosierung oder einer Kontraindikation (6). Das bedeutet: Bei einem großen Teil der Patienten ist die reduzierte Nierenfunktion nicht bekannt oder wird nicht ausreichend berücksichtigt.
Bestimmung der Nierenfunktion
Eine direkte Messung der Nierenfunktion ist im Alltag nicht umsetzbar, da man dazu mit einem exogenen Marker die Filtrationsleistung aller Glomeruli direkt erfassen müsste (measured GFR). Für die Praxis berechnet man die Nierenfunktion eines Patienten meist auf der Basis des Serumkreatinins (endogener Marker).
| Einflussfaktor | Effekt |
|---|---|
| Geschlecht | Frauen haben eine etwa 15 Prozent geringere Muskelmasse und bilden dementsprechend weniger Kreatinin. |
| Alter | Im Alter nimmt die Muskelmasse ab. |
| Kachexie, Frailty, Anorexie | Geringere Muskelmasse, geringe Produktion an Kreatinin führt zu geringen Serumkreatinin-Spiegeln, die aber in diesem Fall nicht für die Nierenfunktion aussagekräftig sind. |
| Adipositas (BMI über 30) | Fett bildet kein Kreatinin (siehe nächste Zeile). |
| Zusammensetzung des Körpergewichts | Fett und Wassereinlagerungen, zum Beispiel Aszites und andere Ödeme, bilden kein Kreatinin. Man unterscheidet deshalb das aktuelle Körpergewicht und Parameter wie ideales Körpergewicht oder lean body mass, die diese Faktoren versuchen herauszurechnen. |
| Ethnie | Beispiel: Afroamerikaner haben gegenüber Kaukasiern eine um den Faktor 1,2 höhere Muskelmasse. |
| Ernährung | Fleischmahlzeiten erhöhen Serumkreatinin; bei Vegetariern eher erniedrigt Blutabnahme sollte nüchtern erfolgen. |
| Arzneimittel | Kreatinin wird auch über Transporter ausgeschieden, die durch Arzneimittel gehemmt werden, zum Beispiel Trimethoprim und Imatinib. Interferenz mit dem Kreatinin-Assay, zum Beispiel Cefoxitin |
Kreatinin ist ein Abbauprodukt des Muskeleiweißes Kreatin. Kreatinin wird renal eliminiert, überwiegend durch passive Filtration – die Funktion, die man als »Nierenleistung« erfassen möchte. Jedoch kommen vor allem bei höheren Serumspiegeln auch andere Mechanismen wie eine aktive tubuläre Sekretion und ein Abbau durch Darmbakterien zum Tragen. Da sich das Ausmaß dieser beiden Faktoren nicht ermitteln lässt, ist Kreatinin eigentlich kein idealer Parameter. Zusätzlich gibt es eine Reihe weiterer Einflussfaktoren, die in Tabelle 1 zusammengefasst sind. Ein Beispiel: Ein Serumkreatinin-Wert von 0,7 mg/dl liegt deutlich unter der Norm (< 1 mg/dl) und deutet auf eine normale Nierenfunktion eines Erwachsenen hin. Bei einem erwachsenen bettlägerigen, kachektischen Patienten mit einem Körpergewicht von 40 kg kann sich jedoch ein ganz anderes Bild ergeben: Da keine Muskelmasse vorhanden ist, entsteht einfach wenig Kreatinin.
Mit dem Serumkreatinin-Wert und verschiedenen Schätzformeln lässt sich die ungefähre Nierenfunktion des Patienten berechnen (estimated GFR, eGFR). Dabei berücksichtigt man individuelle Parameter wie Geschlecht, Körpergewicht, Alter und Ethnie (Tabelle 2). Ein gesunder junger Erwachsener hat eine GFR von mehr als 120 ml/min. Mit dem Alter nimmt diese ab, durchschnittlich ein Prozent pro Lebensjahr (2). Etwa die Hälfte der Patienten über 70 Jahre hat eine Niereninsuffizienz (7). Von einer eingeschränkten Nierenfunktion spricht man, wenn die GFR unter 60 ml/min fällt. Internationale Fachgesellschaften haben Stadien der Niereninsuffizienz definiert, die für therapeutische Entscheidungen und Prognosen herangezogen werden (Tabelle 3).
Eine chronische Niereninsuffizienz stört den Knochenstoffwechsel und erhöht das Osteoporose-Risiko. Die Einnahme von Calcium sollte aber nur in Rücksprache mit dem Arzt erfolgen.
Foto: Your Photo Today
Die Dosierung von Arzneimitteln orientiert sich ebenfalls an der GFR. Typische Dosierkategorien bewegen sich bei 30 bis 60 ml/min, 15 bis 30 ml/min sowie unter 10 oder 15 ml/min. Letzteres entspricht einer terminalen Niereninsuffizienz; die Patienten benötigen Nierenersatzverfahren. Je nach Art der Dialyse sind hier für die Arzneimitteldosierung eigene Angaben zu beachten. Auf dialysierte Patienten wird in diesem Artikel nicht eingegangen.
Patienten können sowohl eine chronische als auch eine akute Niereninsuffizienz (meist reversibel) haben. Problematisch an der akuten Insuffizienz ist, dass sie nicht so schnell am Serumkreatinin abzulesen ist, da zum Beispiel durch eine verstärkte aktive Kreatinin-Sekretion der Spiegel nicht sofort ansteigt. Bei einer akuten Niereninsuffizienz wird kaum oder kein Urin mehr ausgeschieden. Wasser sammelt sich in Ödemen an, es kommt zu starken Elektrolytverschiebungen. Dem Patienten geht es schlecht mit Symptomen wie Übelkeit und Schwäche.
| CKD-Stadium | GFR (ml/min/1,73 m2) | Bewertung der GFR |
|---|---|---|
| 1 | 120 bis 90 | normal oder erhöht |
| 2 | 89 bis 60 | leicht vermindert |
| 3a | 59 bis 45 | mäßig bis mittelgradig vermindert |
| 3b | 44 bis 30 | mittel- bis hochgradig vermindert |
| 4 | 29 bis 15 | hochgradig vermindert |
| 5 | 14 bis 0 | terminales Nierenversagen |
Welcher Patient hat eine reduzierte Nierenfunktion?
In der Apothekenpraxis sind die Laborparameter in der Regel nicht bekannt. Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion zu erkennen, ist nicht so einfach. Anhand einiger Kriterien lassen sich aber Patienten mit erhöhtem Risiko ermitteln.
In einer französischen Studie konnten Offizinapotheker Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion allein nach den Kriterien Alter über 65 Jahre und Verordnung von mindestens zwei Antihypertensiva und/oder Antidiabetika identifizieren (18). Patienten mit wahrscheinlich eingeschränkter Nierenfunktion zu erkennen lohnt sich, denn dann können Apotheker sicherer in der Selbstmedikation beraten. Zusätzlich können unangepasste Dosierungen oder sogar Kontraindikationen auffallen, die sie dem behandelnden Arzt mitteilen sollten. Untersuchungen aus verschiedenen Ländern haben gezeigt, dass Offizinapotheker dazu beitragen können, eine angepasstere Dosierung zu erreichen, arzneimittelbezogene Probleme zu vermeiden und sogar Patienten mit unerkannter Niereninsuffizienz zu erkennen (19, 20).
Nephrotoxizität von Arzneimitteln
Neben der richtigen Dosierung von Arzneistoffen bei eingeschränkter Nierenfunktion ist zu bedenken, dass Arzneistoffe selbst über verschiedene Mechanismen nephrotoxisch wirken können. Dazu gehört eine Verminderung der glomerulären Durchblutung, wie sie durch Kombination von Antihypertensiva und nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) hervorgerufen werden kann (siehe Kapitel zu »Triple whammy«).
Weitere Beispiele: Direkte tubuläre Zellschäden entstehen durch Aminoglykoside, das Zytostatikum Cisplatin oder Kontrastmittel. Entzündungen im Glomerulus sind meist immunvermittelt und können durch Lithium oder Interferon-α ausgelöst werden. Kristalline Ablagerungen, die in der Regel pH-abhängig als unlöslich aus dem Urin ausfallen, sind bei Antibiotika wie Ampicillin oder Ciprofloxacin möglich. Bei einer Rhabdomyolyse, die durch Statine ausgelöst werden kann, führt der hohe renale Anfall von Myoglobin und anderen Bestandteilen der Muskelzelle zu direkten Nierenschäden.
Auch eine thrombotische Mikroangiopathie, bei der es zu kleinen Gerinnseln in kleinen Gefäßen kommt, kann die Niere betreffen. Beschrieben ist diese immunvermittelte Nebenwirkung zum Beispiel für den Plättcheninhibitor Clopidogrel oder das Immunsuppressivum Ciclosporin (8).
Selbstmedikation bei Schmerz
Die Beratung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, das heißt einer GFR unter 60 ml/min, zu nicht-rezeptpflichtigen Schmerzmitteln ist eine Herausforderung. Die klassischen NSAR wie Ibuprofen und Diclofenac sollten nicht eingenommen werden (9, 10). Akut kann es über die Hemmung der Prostaglandinsynthese zur verschlechterten Durchblutung der Niere und deutlichen Abnahme der GFR kommen (10, 11). Der Effekt ist dosisabhängig, aber in der Literatur wird ausdrücklich festgehalten, dass sich keine »sichere« Dosis definieren lässt (10, 11). Bei vorgeschädigter Niere sind bleibende Schäden möglich (9). Unproblematisch ist die topische Anwendung von NSAR.
| Substanz | unverändert renal eliminierter Anteil (in Prozent) | Kommentar |
|---|---|---|
| Buprenorphin | minimal | keine Dosisanpassung bis zu GFR > 10 ml/min; Partialagonist an µ-Rezeptoren; sicherer als andere Opioide hinsichtlich Atemdepression |
| Fentanyl | < 7 | keine Dosisanpassung bis zu GFR > 20 ml/min |
| Hydromorphon | 6 | keine Dosisanpassung bis zu GFR > 20 ml/min; Metaboliten Hydromorphon-3- und -6-Glucuronid wirksam, akkumulieren bei Niereninsuffizienz, können Neuroexzitation und kognitive Einschränkungen auslösen |
| Methadon | 20 | keine Dosisanpassung bis zu GFR > 10 ml/min; wirksam bei neuropathischem Schmerz (Interaktion mit NMDA-Rezeptoren) |
| Oxycodon | < 10 | keine Dosisanpassung bis zu GFR > 10 ml/min |
| Tramadol | 30 , mit Metaboliten 90 | Dosisanpassung nach GFR!; wirksam bei neuropathischem Schmerz (Beeinflussung von Serotonin) |
Eine mögliche systemische Option ist Paracetamol, das stark hepatisch metabolisiert und nur zu 2 bis 5 Prozent unverändert renal eliminiert wird (10). Ob Paracetamol geeignet und ausreichend ist, hängt von der Art und Intensität des Schmerzes ab. Alle weiteren Optionen sind verschreibungspflichtig, zum Beispiel Metamizol, Opioide und Gabapentin.
Grundsätzlich problematisch ist, dass die meisten Menschen nicht-rezeptpflichtige Schmerzmittel als harmlos ansehen und Schmerz eine deutliche Einschränkung der Lebensqualität darstellt, für die der Patient eine schnelle Lösung wünscht. Bei Hinweisen auf eine reduzierte Nierenleistung sollte der Apotheker dem Patienten dennoch unbedingt die Vor- und Nachteile der NSAR erklären. Nephrologen bezeichnen NSAR als »Hauptfeinde der Nieren« und sehen vor allem Kombinationspräparate als extrem kritisch an (9).
Ca und Mg: Vorsicht in der Selbstmedikation
Calcium ist für niereninsuffiziente Patienten problematisch, da bei chronischer Niereninsuffizienz mehrere Mechanismen der Calciumspiegel-Regulation gestört sind. So sind sowohl die gastrointestinale Aufnahme als auch die renale Ausscheidung von Calcium vermindert (12).
Grafik: Einfluss von nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR), Diuretika und RAAS-Hemmstoffen auf die Nierenfunktion. Die Dreifach-Kombination kann zum drastischen Abfall der Nierenleistung führen.
Grafik: Stephan Spitzer
Bei chronischer Niereninsuffizienz kommt es zu komplexen Störungen des Knochenstoffwechsels mit einem erhöhten Osteoporose-Risiko. Ein zu niedriger Calciumspiegel kann dies begünstigen. Andererseits kann ein zu hoher Calciumspiegel zur Kalzifizierung der Blutgefäße führen und damit Atherosklerose und Hypertonie begünstigen, die oft parallel vorliegen und die Niereninsuffizienz bedingen oder verschlechtern. Die Situation wird weiter erschwert, wenn eine Hyperphosphatämie vorliegt, die ihrerseits zu einer Hyperparathyreoidose führen kann (12). Orale Phosphatbinder enthalten teilweise selbst Calcium, das für die Gesamtzufuhr berücksichtigt werden muss. Mit fortschreitender Nierenerkrankung begünstigt auch der Verlust der Vitamin-D-Aktivierung eine Osteoporose (13, 14).
Zusammenfassend kann man die Calciumeinnahme bei niereninsuffizienten Patienten nie isoliert von der Schwere der Nierenfunktionseinschränkung, von Folgeerkrankungen und den Calcium- und Phosphatspiegeln im Blut betrachten. Eine Selbstmedikation mit Calcium wird daher nicht mehr empfohlen. Niereninsuffiziente Patienten sollten Calciumpräparate nur in Absprache mit ihrem Arzt und unter regelmäßiger Kontrolle der Serumspiegel einnehmen.
Aktuelle Empfehlungen geben zur Einhaltung einer neutralen Calciumbalance eine tägliche Zufuhr von 800 bis 1000 mg Calcium an, wobei als Quellen Nahrung und Medikamente zu berücksichtigen sind (12). So enthält eine Portion Joghurt (240 g) etwa 300 mg Calcium (12). Wenn der Patient unbedingt einen Einnahmewunsch hat, kann es sinnvoller sein, eine nicht zu hoch dosierte Kombination aus Vitaminen, Mineralien und Spurenelementen zu empfehlen.
Für Magnesium stellt sich die Situation anders dar. Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz wurde ein Magnesiummangel als Risikofaktor für eine höhere Mortalität und weiter abnehmende Nierenfunktion beschrieben (15). Magnesiummangel beeinflusst verschiedene Begleiterkrankungen der chronischen Niereninsuffizienz wie Hyperphosphatämie, vaskuläre Kalzifizierung, Störungen des Knochenstoffwechsels und Hypertonie. Allerdings ist die Datenlage mäßig: Bisher gibt es zwar viele Daten aus Beobachtungsstudien und Tierversuchen, aber keine klinische Studie, die zeigt, dass die aktive Magnesiumgabe einen positiven Effekt hat (15, 16, 17). Unklar ist auch, bis zu welchem Magnesiumspiegel die Werte angehoben werden sollten, ohne negative Effekte auszulösen (17).
Sarah Seiberth studierte Pharmazie an der Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg und verbrachte ihr Praktisches Jahr am College of Pharmacy an der University of Florida in Gainesville, USA. Im Juli 2015 erhielt sie die Approbation zur Apothekerin. Sie ist seit Oktober 2015 in der Apotheke des Klinikums der Universität München, Abteilung Arzneimittelinformation, Bereich pharmazeutische Arzneimittelanamnese, tätig. Seit 2016 arbeitet Seiberth an ihrer Promotion im Promotionsprogramm Klinische Pharmazie der Ludwig-Maximilians-Universität München.
Dorothea Strobach studierte Pharmazie an der Universität Greifswald. Nach vier Jahren in einer öffentlichen Apotheke wechselte sie an die Apotheke des Klinikums der Universität München. 2004 wurde sie an der LMU München promoviert. Sie ist Fachapothekerin für Klinische Pharmazie und als Dozentin in der Ausbildung von Pharmazie- und Medizinstudenten tätig.
Sarah Seiberth und Dr. Dorothea Strobach
Klinikum der Universität München, Apotheke
Marchioninistraße 15
81377 München
E-Mail: sarah.seiberth@med.uni-muenchen.de; dorothea.strobach@med.uni-muenchen.de
Magnesium ist unter anderem in bestimmten Phosphatbindern enthalten. Theoretisch wäre eine Supplementation in vielerlei Hinsicht vorteilhaft für Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz. Praktisch gibt es derzeit aber mangels harter Daten weder eine Empfehlung dafür noch Dosisvorschläge (15, 16). Auch hier bleibt in der Apotheke nur der Hinweis, dass Patienten mit einer Niereninsuffizienz Mineralien nur in Rücksprache mit dem Arzt zusätzlich einnehmen sollten.
Opioide: Die Auswahl macht’s
Durch Beachtung der Metabolisierung inklusive der entstehenden Metaboliten und der Elimination kann man geeignete Opioide für niereninsuffiziente Patienten auswählen (Tabelle 4). Morphin ist ungeeignet, obwohl es nur zu etwa 10 Prozent unverändert renal eliminiert wird. Problematisch sind die verzögerte Ausscheidung und Akkumulation des aktiven Metaboliten Morphin-6-Glucuronid, der zur Atemdepression, Sedierung und Myoklonus führen kann (9, 10). Ebenfalls ungeeignet sind Codein, das zu Morphin metabolisiert wird, und Pethidin, dessen renal eliminierter Metabolit Norpethidin akkumulieren und zu Krampfanfällen führen kann (9, 10).
Geeignet bei Niereninsuffizienz sind zum Beispiel Oxycodon, Fentanyl, Methadon und Buprenorphin, eingeschränkt auch Hydromorphon (10). Tramadol ist ebenfalls eine Option, allerdings ist eine Dosisanpassung nach GFR unbedingt erforderlich. Die Dosierung von Opioiden bei Niereninsuffizienz sollte immer vorsichtig erfolgen, da diese Patienten empfindlicher gegenüber möglichen Nebenwirkungen reagieren.
Triple Whammy
Unter dem Begriff »Triple Whammy« (dreifacher Hammer) versteht man die kombinierte Einnahme eines Arzneistoffs mit Einfluss auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) mit einem Diuretikum und einem NSAR.
Das RAAS erhöht bei Aktivierung den Blutdruck über verschiedene Mechanismen, darunter die Vasokonstriktion der postglomerulären Gefäße und Retention von Salz und Wasser (Grafik, rechts). Renin-Inhibitoren (Aliskiren), ACE-Hemmer und Sartane (AT1-Rezeptor-Antagonisten) hemmen das RAAS, wodurch es zu der gewünschten Blutdruckabnahme kommt. Die durch diese Arzneistoffe ausgelöste Vasodilatation der hinter dem Glomerulus liegenden Blutgefäße kann jedoch auch zu einem GFR-Abfall führen.
Hemmstoffe des RAAS werden häufig für Menschen mit Diabetes und Hypertonie verschrieben und wirken nephroprotektiv, das heißt, sie schützen die Niere vor blutdruckbedingten Schäden. Kommen jedoch weitere Arzneistoffe hinzu, die die Durchblutung am Glomerulus weiter drosseln, kann dessen Funktionsfähigkeit massiv eingeschränkt werden. Die GFR nimmt ab und die Nierenleistung verschlechtert sich akut. Zu den kritischen Arzneistoffen gehören NSAR, die durch Hemmung der COX-1 und COX-2 die Bildung von gefäßerweiternden Prostaglandinen vermindern, was eine Vasokonstriktion der präglomerulären Blutgefäße auslöst (Grafik, links). Diuretika oder verminderte Trinkmengen verringern das Volumen in den Gefäßen und die GFR fällt weiter ab: Es kann zum akuten Nierenversagen kommen.
Die kombinierte Gabe von RAAS-wirksamen Substanzen plus Diuretikum gehört zu den Standards in der antihypertensiven Behandlung. Problematisch wird es, wenn der Patient zusätzlich zum Beispiel NSAR in Selbstmedikation einnimmt oder eine Schmerztherapie im Rahmen einer Operation notwendig wird.
Im Oktober 2017 wird eine neue AWMF S3-Leitlinie zur »Versorgung von Patienten mit nicht-dialysepflichtiger Niereninsuffizienz in der Hausarztpraxis« erscheinen. Diese enthält für Hausärzte Empfehlungen zum Screening und Management der chronischen Niereninsuffizienz sowie eine Schnittstellendefinition zu Überweisungen zum Nephrologen (21). Apotheker können sich anhand dieser Leitlinie genauer über das Krankheitsbild informieren.
Fazit
Offizinapotheker können niereninsuffiziente Patienten anhand ihrer Medikation und Risikofaktoren erkennen, ohne dass die Laborwerte bekannt sind. Bei der Angabe der Nierenfunktion auf Basis des Serumkreatinins muss immer klar sein, dass dieser Parameter trotz seines breiten Einsatzes störanfällig ist.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist nicht nur an die Dosisanpassung zu denken. Auch eine geschickte Substanzauswahl und das Meiden von Risikoarzneistoffen sind wichtig. Gerade bei älteren Patienten lohnt es sich für Apotheker, einen genauen Blick auf die apothekenpflichtigen Schmerzmittel zu werfen und bei Mineralstoffpräparaten, insbesondere Calcium, Zurückhaltung zu empfehlen. /
Literatur
www.awmf.org/leitlinien/detail/anmeldung/ 1/ll/053-048.html
