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Tuberkulose

Ein globaler Gesundheitsnotfall

14.07.2008
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Tuberkulose

Ein globaler Gesundheitsnotfall

Von Carola Seifart

 

126 Jahre nach der Entdeckung des Erregers der Tuberkulose ist die »weiße Pest« keineswegs besiegt. Im Gegenteil: Sie ist heute die häufigste bakterielle Infektionskrankheit weltweit. 20 Millionen Menschen sind erkrankt, die weitaus meisten leben in Entwicklungsländern. Die Weltgesundheitsorganisation stuft die Tb als »global emergency« ein.

 

Am Abend des 24. März 1882 betritt der deutsche Arzt und Wissenschaftler Robert Koch das Podium, um mikroskopische Präparate, Gewebeproben und Kulturplatten zu präsentieren. Am Ende seines Vortrags bleibt nicht die Spur eines Zweifels. Robert Koch hat das Auditorium überzeugt: Die Ursache der größten Geisel der Menschheit, der Tuberkulose, ist ein Bakterium, Mycobacterium tuberculosis. Kochs Beweise sind unanfechtbar. Ein anderer großer deutscher Arzt, der Nobelpreisträger Paul Ehrlich, sagt noch am selben Abend: »Jeder, der diesem Vortrage beigewohnt hatte, war ergriffen, und ich muss sagen, dass mir jener Abend stets als mein größtes wissenschaftliches Erlebnis in Erinnerung geblieben ist.«

 

17 Tage später erscheint in der »Berliner Klinischen Wochenschrift« eine Arbeit von Robert Koch. Er schreibt: »Wenn die Zahl der Opfer, welche eine Krankheit fordert, als Maßstab für ihre Bedeutung zu gelten hat, dann müssen alle Krankheiten, namentlich aber die gefürchtetsten Infektionskrankheiten, Pest, Cholera, und so weiter weit hinter der Tuberkulose zurückstehen. Die Statistik lehrt, dass 1/7 aller Menschen an Tuberkulose stirbt und dass, wenn nur die mittleren produktiven Altersklassen in Betracht kommen, die Tuberkulose ein Drittel derselben und oft mehr dahinrafft.«

 

Die infektiöse Natur der Tuberkulose ist schon seit Aristoteles bekannt. Etwa 1550 v. Chr. ist das erste historisch belegte Opfer datiert: eine ägyptische Mumie. Mittels einer Gensonde gelang der Erregernachweis aus einer Probe des rechten Lungenflügels. Dabei wurde klar: Das Tuberkelbazillus ist viel jünger als der Mensch. Nachdem die britischen Forscher Bart Barrel und Stewart Cole den genetischen Code 1998 komplett entschlüsselt hatten, konnte das Alter von Mycobacterium (M.) tuberculosis bestimmt werden: Es ist etwa 20.000 Jahre alt.

 

Ende des 20. Jahrhunderts galt die Tuberkulose (Tb) als weitgehend besiegt. Das sollte sich als schwerer Irrtum erweisen. Heute noch ist sie die häufigste bakterielle Infektionskrankheit weltweit. Die enorm hohe Tb-Mortalität zur Zeit Robert Kochs ist zwar seit Anfang des 20. Jahrhunderts deutlich gesunken, doch die Infektionsraten sind weltweit sehr hoch. Etwa ein Drittel der Weltbevölkerung ist mit M. tuberculosis infiziert. Von diesen sind nach Schätzungen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) etwa 20 Millionen Menschen erkrankt. Weltweit sterben jedes Jahr 1,6 Millionen Menschen an Tuberkulose.

 

Alarmierende Zahlen, auf die die WHO reagiert hat: Sie hat die Tb zum »globalen Gesundheitsnotfall« erhoben. Robert Koch würde sich wundern, dass die Erkrankung mit 8,9 Millionen Neuerkrankungen pro Jahr und dem rasant steigenden Auftreten von multiresistenten und sogar »extensively drug resistant« Keimen weltweit nur wenig von ihrer einstigen Bedrohung verloren hat.

 

Niedrige Inzidenz in Deutschland

 

In Deutschland spielt die Tb eine eher untergeordnete Rolle, ganz im Gegensatz zu deren globaler Bedeutung. Die Epidemiologen unterscheiden Niedrig- von Hoch-Inzidenzländern.

 

Während die meisten afrikanischen Länder, Indien und viele Länder der ehemaligen UdSSR hohe Erkrankungsraten aufweisen, gehört Deutschland mit Raten von 8,0/100.000 zu den Niedrig-Inzidenzländern. 2004 wurden hier (bis zum Stichtag am 1. August 2005) 6583 Neuerkrankungen gemeldet. Verglichen mit dem Vorjahr bestätigte sich der schon länger beobachtete Rückgang der Erkrankungsfälle. Die Tuberkulosehäufigkeit reduzierte sich um 8 Prozent. Diese Tendenz hat sich seither in Deutschland fortgesetzt.

 

Absolut betrachtet stellt immer noch die deutsche Bevölkerung den überwiegenden Anteil der Erkrankten. Der relative Anteil nicht-deutscher Patienten steigt jedoch seit Jahren stetig an. Nicht in Deutschland geborene Menschen haben gemittelt ein 5,5-fach höheres Risiko zu erkranken.

 

Das Robert-Koch-Institut hat die in Deutschland registrierten Tb-Fälle nach den Geburtsländern der Erkrankten aufgeschlüsselt. An der Spitze stehen die Gebiete der ehemaligen UdSSR und die Türkei. Diese für Deutschland wichtigen Migrationsländer weisen hohe Tuberkuloseraten auf. In den Regionen der ehemaligen Sowjetunion wurden 2004 genau 291.288 Fälle registriert, was einer Häufigkeit von 104,7/100.000 Einwohner entspricht. Besonders hoch ist die Inzidenz in der Gruppe der 25- bis 34-Jährigen (240/100.000), was als Ausdruck frischer Infektionen und damit hoher Transmissionsraten aufgefasst wird. Von 2001 bis 2004 ist die Tb in den Regionen Osteuropas jährlich um 3,6 Prozent angestiegen. Ein Trend, der noch anhält.

 

In den anderen europäischen Ländern ist die Situation sehr inhomogen. Oft liegen Länder mit sehr niedriger Inzidenz neben Ländern mit hohen Krankheitsraten. Dabei weisen insbesondere Länder der zentraleuropäischen Region teilweise hohe Raten auf. Von jeweils 100.000 Einwohnern sind in Rumänien 146, in Bosnien und Herzegowina 60,9, in Bulgarien 41,5, in Mazedonien 33,5 und in der Türkei 27,4 betroffen.

 

Außerhalb Europas spielen besonders afrikanische Länder, Indien und asiatische Länder eine große Rolle. In Indien werden mehr Tb-Patienten als in jedem anderen Land der Welt verzeichnet. Die WHO geht davon aus, dass nur knapp 50 Prozent aller Fälle bekannt werden. Dennoch liegt die offizielle Inzidenzrate mit 168/100.000 hoch.

 

Die Tb trifft besonders Menschen, die in schlechten materiellen, sozialen oder hygienischen Verhältnissen leben. Als aufschlussreiches Beispiel, welchen Einfluss die Lebenssituation auf die Häufigkeit der Erkrankung haben kann, dient Afghanistan. Die Inzidenz stieg von 1997 bis heute von 10 auf 333/100.000 an. Dies spiegelt eindrucksvoll die deutliche Verschlechterung der Lebensumstände durch den Krieg wider.

 

Primärinfektion und Immunantwort

 

Mycobacterium tuberculosis wird klassischerweise durch Tröpfchen von Mensch zu Mensch übertragen. Die Bazillen werden durch einen Hustenstoß, Niesen oder Sprechen in die Umgebung geschleudert. Besonders beim Husten entstehen kleinste lungengängige Tröpfchen. Mit einem einzigen Hustenstoß hustet ein Kranker bis zu 3 Millionen Bakterien in seine Umgebung. Das gilt jedoch nur für Patienten, bei denen der Infektionsherd der Lunge auch Zugang zu den Bronchien, also nach außen, hat. Die Infektion mit M. tuberculosis kann auch auf Lymphknoten oder Bezirke der Lunge begrenzt bleiben, die keinen direkten Anschluss an das offene Atemwegssystem haben, sodass der Patient möglicherweise aufgrund seiner Erkrankung unter Husten leidet, jedoch keine Bakterien nach außen transportiert.

 

Etwa 5000 bis 10.000 Bakterien muss ein Milliliter Sputum oder Bronchialsekret enthalten, damit die Bakterien mikroskopisch nachweisbar sind. Gelingt ein Nachweis in drei aufeinander folgenden Proben nicht, gelten die Patienten als (mikroskopisch) »geschlossene« Tb-Kranke. Sie können andere Personen nur selten infizieren, da die Infektiosität der Erkrankten direkt mit der Erregerkonzentration korreliert.

 

Kranke mit »offener« Tb verteilen mit jedem Hustenstoß Bakterien an ihre Umgebung. Die infektiösen Tröpfchen können stundenlang in der Luft schweben, was die Infektionsgefahr deutlich verstärkt. Durch die eigene Atmung gelangen sie dann in die Atemwege eines gesunden Menschen. In den meisten Fällen werden die Tröpfchen bereits in den großen oder kleineren Bronchien durch Zilienbewegung mechanisch wieder aus dem Atemwegssystem entfernt. Unklar ist, in wie vielen Expositionsfällen eine Infektion auf diesem Weg primär verhindert wird.

 

Gelingt allerdings diese primäre Abwehr nicht, infiziert sich der Patient mit Tuberkulose. Aber nur in 5 bis 10 Prozent entsteht eine aktive Erkrankung, die sogenannte Primärtuberkulose. Die Wahrscheinlichkeit einer bleibenden Infektion hängt stark ab von der Menge und Größe der eingeatmeten Tröpfchen, der Konzentration der Erreger sowie der Häufigkeit und Dauer der Exposition. Natürlich spielt auch der Gesundheitszustand des Wirtsorganismus eine entscheidende Rolle.

 

Insgesamt verhindert das Immunsystem bei über 90 Prozent der Infizierten einen Erkrankungsausbruch. Die Infektion bleibt klinisch inapparent, und die Betroffenen bemerken ihr Leben lang nichts davon.

 

Vom Blickpunkt der Mikroben aus gesehen, gehören die Tb-Erreger unzweifelhaft zu den erfolgreichsten Bakterien. Sie sind extrem widerstandsfähig: Sie werden von den üblichen Mechanismen der humanen Abwehr kaum oder gar nicht abgetötet und überleben selbst unter widrigsten Bedingungen. Dennoch hat das Immunsystem einen Schlachtplan entwickelt, wie es die Erreger in den allermeisten Fällen erfolgreich eindämmen kann.

 

Die erste Verteidigungslinie des Immunsystems sind die lungenständigen Alveolarmakrophagen. Sie phagozytieren die Tuberkelbazillen, können sie aber nicht abtöten. Zu ihrer Unterstützung rufen sie weitere Immunzellen zum Ort des Geschehens, beispielsweise dendritische Zellen. Auch diese können die Bazillen nicht vollständig eliminieren, denn aufgrund der Natur der Erreger, die eine säurefeste Zellwand haben, gelingt den immunologisch beteiligten Zellen die intrazelluläre Abtötung nicht. Sie verhindern jedoch deren weitere Ausbreitung im Wirtsorganismus: Sie locken spezifische T-Lymphozyten an, die eine zusätzliche lokale Immunantwort initiieren. Die Lymphozyten lagern sich um den Infektionsherd herum an und schließen die Mykobakterien in einem sogenannten Granulom ein. Daraus gibt es, obwohl die Erreger nicht absterben, üblicherweise kein Entrinnen mehr.

 

Der Pathologe sieht als morphologisches Korrelat dieser Abwehrreaktion ein Granulom (Tuberkulom), eine strukturierte knötchenförmige Anordnung von Zellen um ein amorphes Zentrum von Abwehrzellen und Mykobakterien. Nach einigen Wochen verändert sich die Masse im Inneren des Tuberkuloms durch Absterben der Abwehrzellen im Entzündungsherd zu einer käseartigen Masse von zäher gelblicher Konsistenz. Dieser Vorgang wird als »Verkäsung« bezeichnet.

 

Für die langfristige Eindämmung am Ort der Primärinfektion ist eine permanente Aktivierung einer Immunantwort nötig. Es entsteht ein dynamisches Gleichgewicht zwischen Erregern und Immunsystem. Die Tuberkelbakterien überleben trotz funktionsfähigem und aktiviertem Immunsystem langfristig im Granulom. Viele Wissenschaftler sind der Frage nachgegangen, wie das gelingen kann. Klar ist nur, dass die Bazillen ihren Aktivitätszustand ändern, alternative Stoffwechselwege ohne großen Sauerstoffverbrauch beschreiten und sich so an die unwirtliche Situation erfolgreich anpassen. M. tuberculosis legt sich sozusagen schlafen. Immunologen sprechen vom Zustand der Dormanz und von Persistenz, wenn Bakterien in Gegenwart eines aktiven Immunsystems überleben.

 

Wer schläft, kann wieder erwachen. Das gilt auch für Tuberkelbakterien. Postprimärtuberkulose heißt die aktive Erkrankung, die irgendwann nach erfolgreicher Eindämmung der Erreger ausbricht. Das kann Jahrzehnte nach der primären Infektion geschehen. Warum das möglich ist und welche Faktoren dafür verantwortlich sind, ist nicht genau bekannt. Klar ist, dass jeder Zustand, der das Immunsystem schwächt, beispielsweise Unterernährung, Krebs, immunsuppressive Medikamente, Alter und vor allem die HIV-Infektion, eine Reaktivierung der Tb-Erreger begünstigt.

 

Interessanterweise zeigen DNA-Fingerprint-Untersuchungen aus Afrika, dass der Ausbruch einer aktiven Tb auch durch exogene Reinfektion verursacht werden kann (1). Daraus ist unerfreulicherweise zu schlussfolgern, dass die Aktivierung des Immunsystems durch eine natürliche Infektion keinen ausreichenden Schutz vor dem Ausbruch der Erkrankung bei sekundärer Infektion bietet. Das heißt im Klartext: Ein möglicher Impfstoff muss das Immunsystem stärker aktivieren als eine natürliche Infektion.

 

Neuer Impfstoff gesucht

 

Keine Frage: Für eine Infektionserkrankung von weltweiter Bedeutung wäre eine effektive Impfung wünschenswert. Es gibt zwar eine Impfung, die ist aber hinsichtlich ihrer Effektivität sehr umstritten.

 

Der Impfstoff aus Mycobacterium bovis (Bacille Calmette Guérin, BCG) wird schon seit Jahrzehnten eingesetzt. Studien dokumentieren eine Effektivität von 80 Prozent in Großbritannien bis hin zu 0 Prozent in Indien. Kein Zweifel besteht dahingehend, dass die BCG-Impfung die schlimmen Verläufe im Kindesalter, die tuberkulöse Meningitis und die Miliartuberkulose mit einer Effektivität von 75 bis 86 Prozent verhindern kann (2, 3). Allerdings bietet sie keinen ausreichenden Schutz vor einer Lungentuberkulose bei Erwachsenen.

 

Obwohl sie mit mehr als 3 Milliarden Applikationen die weltweit am weitesten verbreitete Impfung ist, gehen Prävalenz und Inzidenz der Tuberkulose nicht zurück. Insbesondere angesichts der alarmierend steigenden Zahlen multiresistenter Erreger ist die Entwicklung besserer Impfstoffe dringlicher denn je. Strategisch kommen sowohl Tod- als auch Lebendimpfstoffe infrage. Bei Ersteren werden verschiedene Tuberkulose-spezifische Antigene, beispielsweise das früh sezernierte mykobakterielle Proteinantigen ESAT-6 oder Ag85, mit einem Adjuvans (Spaltvakzine) gemeinsam eingesetzt. Aktuell werden für diesen Ansatz sogenannte Prime-Boost-Schemata favorisiert. Eine initiale Komponente (»prime«), die aus dem konventionellen BCG-Impfstoff besteht, wird von einem neuen Impfstoffkandidaten (»Boost«) gefolgt. Dadurch wird die Immunantwort verstärkt und die BCG-Impfung, für die ein Schutz gegen schwere Verläufe im Kindesalter nachgewiesen ist, wird nicht vollständig aufgegeben.

 

Für einen neuen Lebendimpfstoff kommen zwei Strategien infrage: Verwendung von M. tuberculosis unter gezielter Ausschaltung der Virulenzfaktoren oder eine Verbesserung des BCG-Impfstoffs. Letzteres wird aktuell bevorzugt. Erfolg versprechend ist die Induktion der Expression immunaktiver Proteine in rekombinantem M. bovis, beispielsweise von Listeriolysin (5). Noch ist aber kein neuer Impfstoff breit verfügbar.

 

Husten, Fieber und Nachtschweiß

 

Hat kein Schutz geholfen und die eingeatmeten Bakterien überwinden die Abwehrstrategien des Immunsystems, bricht eine aktive Tuberkulose aus. Die klassischen Symptome sind uncharakteristisch und variabel: Husten, Fieber, Nachtschweiß und Gewichtsverlust. Allerdings treten diese Anzeichen in ähnlicher Form bei vielen akut und chronisch entzündlichen Erkrankungen auf, beispielsweise Tumoren und rheumatologischen Krankheitsbildern. Zudem entwickelt ein Tb-Patient die Symptome meistens schleichend über mehrere Wochen bis Monate. Es passiert häufiger, dass ein Arzt einen solchen Patienten zunächst unspezifisch wegen chronischen Hustens behandelt.

 

Doch nicht alle Patienten suchen in diesem frühen Stadium einen Arzt auf. Gesellen sich zum Husten weitere Beschwerden wie Abgeschlagenheit, verminderte Belastbarkeit, Appetitlosigkeit, Gewichtsabnahme und subfebrile Temperaturen, besteht häufig schon ein relevanter Organbefall. Alarmierend sind Bluthusten (Hämoptysen), Thoraxschmerzen, Fieber und Schüttelfrost. Die dann schnell vermutete Verdachtsdiagnose einer Tb erhärtet der Arzt durch eine Röntgenuntersuchung des Brustkorbs.

 

In der Mehrzahl der Fälle bleibt die Tuberkulose auf die Lunge beschränkt. Bei etwa 15 bis 20 Prozent der Patienten können Mykobakterien über das Lymphsystem, die Bronchien selbst, die Blutbahn oder per continuitatem ­ das heißt durch direktes Eindringen ­ in andere Organe gelangen und extrapulmonale Tb-Erkrankungen auslösen. Lokalisationen sind beispielsweise Lymphknoten, Nieren und Knochen. In Deutschland ist die Lunge am häufigsten betroffen (78,3 Prozent), während die extrapulmonale Manifestation hauptsächlich extrathorakale und intrathorakale Lymphknoten (7,6 und 2,9 Prozent), die Pleura (3,8 Prozent) oder das Urogenitalsystem (2,8 Prozent) betreffen.

 

Eine besonders gefürchtete Variante ist die Miliartuberkulose. Im Röntgenbild sind dabei kleine, über die gesamte Lunge verteilte hirsekorngroße Verschattungen (Milien: Hirsekörner) zu sehen. Es handelt sich um eine rasch verlaufende Form, die durch Streuung der Bakterien über die Blutbahn zustande kommt. Sie betrifft oft auch die Hirnhäute (tuberkulöse Meningitis). Besonders häufig tritt die Miliartuberkulose bei Kindern, alten und immunsupprimierten Patienten auf. Bei erfolgreicher Therapie heilt sie in der Regel ohne Parenchymschäden aus.

 

THT eingeschränkt sensitiv

 

Bei Verdacht auf eine Tb kann der Arzt verschiedene Nachweisverfahren einsetzen. Zur Diagnose werden die Tuberkulin-Testung nach Mendel-Mantoux und seit zehn Jahren alternativ oder ergänzend der T-Zell-Interferon-γ-release-Assay (TIGRA) verwendet.

 

Der Tuberkulin-Hauttest (THT) gehört seit einem Jahrhundert zur Standard-Immundiagnostik der Tb. Dabei wird Tuberkulin, ein gereinigter Tuberkelbakterien-Extrakt, unter die Haut gespritzt; der Arzt beobachtet bei bestehender Infektion nach spätestens drei Tagen eine Rötung und Schwellung der Haut. Es handelt sich um eine klassische Typ-IV-Allergie vom verzögerten Typ, das heißt T-Lymphozyten reagieren entzündlich mit den subkutan gespritzten Antigenen, wenn sie zuvor schon einmal Kontakt mit der Substanz hatten. Die Reaktion kann bereits nach fünf bis sechs Stunden auftreten. Für die Auswertung des THT dokumentiert der Arzt den Querdurchmesser der Induration standardgemäß 48 bis 72 Stunden nach der Injektion in Millimetern.

 

Bei einer akuten Infektion wird der THT innerhalb von 2 bis 12 Wochen positiv. Allerdings reagieren 10 bis 25 Prozent der Patienten mit neu diagnostizierter pulmonaler Tb gar nicht. Bei etwa zwei Drittel der immunsupprimierten Patienten mit aktiver Tuberkulose bleibt der Test überhaupt negativ. Falsch positive Reaktionen schwächen zudem die Sensitivität und Spezifität des THT. Nach den Empfehlungen des Deutschen Zentralkomitees zur Bekämpfung der Tuberkulose (DZK), der American Thoracic Society (ATS) und des Centers for Disease Control and Prevention (CDC) muss der Arzt daher bei der Bewertung des Tests immer das individuelle Risiko berücksichtigen.

 

Die Bestätigung des THT ist mit dem TIGRA möglich, bei dem der Nachweis einer Interferon-γ-(IFN-γ)-Sekretion durch Tuberkulosebakterien-spezifische Effektor-T-Zellen erfolgt. Dabei werden entweder das von T-Zellen produzierte IFN-γ nach spezifischem Antigenkontakt im Vollblut quantitativ oder die Anzahl IFN-γ produzierender Zellen pro 250.000 mononukleärer Zellen des Bluts nach Antigenstimulation indirekt ermittelt.

 

Es gibt zwei Standardsituationen, in denen eine Diagnostik vorgenommen wird: Identifizierung von gesunden, aber infizierten Kontaktpersonen, deren Risiko einer aktiven Tb durch eine präventive Chemotherapie sinkt, und der Ausschluss einer aktiven Tb bei symptomatischen Patienten. In beiden Fällen ist der TIGRA dem THT signifikant überlegen. Wird er im Blut durchgeführt, wie es bislang in der Routine üblich ist, unterscheidet er wie der THT nicht zwischen einer latenten Infektion und einer aktiven Tb. Um Letztere zu bestätigen, sind weitere Untersuchungen nötig.

 

Der Goldstandard ist nach wie vor der direkte kulturelle Nachweis von M. tuberculosis aus biologischen Proben. Dies ist beweisend für eine aktive Tuberkulose. Dabei weisen Mikrobiologen Mykobakterien direkt aus Sputum oder bronchoskopisch gewonnenem Bronchialsekret nach. Der mikroskopische Nachweis gelingt nur bei etwa der Hälfte der Patienten (Sensitivität 20 bis 80 Prozent). Dies erklärt, warum immer mehrere Proben untersucht werden. Weist der Mikrobiologe im Sputum Mykobakterien nach, liegt eine »offene« Tb vor und der Patient ist infektiös. Andernfalls handelt es sich, bei klinisch gesicherter Erkrankung, um eine »geschlossene« Tb, bei der keine relevante Ansteckungsgefahr vom Patienten ausgeht.

 

Beim Nukleinsäure-Amplifikationstest (NAT), zum Beispiel mit Polymerasekettenreaktion, werden Tuberkulosebakterien-spezifische Nukleinsäuren innerhalb von einem bis zwei Tagen direkt nachgewiesen. Die Überlegenheit und Stärke des NAT liegen in der raschen Differenzierung von M. tuberculosis gegenüber anderen nicht-tuberkulösen Mykobakterien. Merkwürdigerweise gibt es positive Testergebnisse auch Jahre nach einer stattgehabten Tb sowie bei Patienten mit Lungentumor. Die Gründe hierfür sind unklar.

 

Das nationale Referenzzentrum für Mycobakterien ist in Borstel. Dort werden Resistenzen getestet und zusätzlich durch Gensequenzierungen seltene Mykobakterien-Spezies identifiziert.

 

Der Arzt trifft eine Therapieentscheidung anhand der Beschwerden des Patienten, epidemiologischer und pathologischer Kriterien sowie mikrobiologischer und radiologischer Befunde. Bei dringendem klinischen Verdacht entscheidet er sich auch ohne Nachweis von Mykobakterien zur Therapie. Ansonsten wird immer der mikrobiologische Nachweis von Tuberkelbakterien gefordert.

 

Kombitherapie entscheidend

 

Jede aktive Tb muss konsequent therapiert werden. Bei einer »offenen« Lungentuberkulose kontrolliert der Arzt in regelmäßigen kurzen Abständen das Sputum des Patienten. Sobald sich dort keine Mykobakterien mehr nachweisen lassen, ist der Patient nicht mehr infektiös. Da aber immer noch Bakterien vorhanden sind, wird die Behandlung bis zum Erreichen der empfohlenen Therapiedauer fortgesetzt. Ziel der Arzneitherapie ist die dauerhafte Vernichtung der Bakterien, was bei nicht-multiresistenten Erregern mit den aktuellen Kombinationstherapien üblicherweise gelingt.

 

Mykobakterien haben einige besondere Eigenschaften: Sie vermehren sich extrem langsam oder persistieren in »schlafendem« Zustand. Daher wirken »normale« Antibiotika nicht oder nur eingeschränkt, und die Therapie muss über mehrere Monate fortgesetzt werden.

 

Schon seit Jahrzehnten ist bekannt, dass Antibiotika-Monotherapien sehr schnell zu Resistenzen führen. Die Erreger unterscheiden sich zudem hinsichtlich ihrer metabolischen Aktivität erheblich. Die Therapie muss sowohl die sich rasch teilenden als auch die langsam proliferierenden und die inaktiven Mykobakterien erfassen. Dies kann ein Tuberkulostatikum alleine nicht bewirken. Beispielsweise wirkt Isoniazid besonders gegen sich schnell teilende Bakterien bakterizid, während Rifampicin auch recht gute Aktivität gegen Stoffwechsel-inaktive Bakterien aufweist. Die Eigenschaften der wichtigsten First-line-Antibiotika zeigt die Tabelle.

Tabelle: Eigenschaften wichtiger First-line-Antituberkulotika; mod. nach (6)

Substanz Elimination Schwanger­schaft, Stillzeit Kontra­indikationen Bemerkungen Wichtige Neben­wirkungen Passage Blut-Hirn-
Schranke
Isoniazid (INH) vorwiegend über die Leber nachweisbar in fetalem Blut und in Muttermilch absolut: INH-Allergie, schwere Leber­erkrankungen, Störungen der Hämatopoese
relativ: Psychosen, Anfallsleiden, periphere Neuropathie
zusätzliche Gabe von Pyridoxin periphere Neuropathie, Transaminasenerhöhung, Akne, Leukopenie, Mikrohämaturie gut
Rifampicin (RMP) nach Umbau in der Leber über die Galle nachweisbar in fetalem Blut und in Muttermilch absolut: RMP-Allergie, schwere Lebererkrankungen, (intrahepatische Cholestase!)
relativ: Leberfunktions­störungen
Induktion des Cytochrom-
P450-Komplexes
Transaminasenerhöhung, Cholestase, Rotfärbung des Urins, Neutro- und Thrombopenie, Nierenversagen mäßig
Pyrazinamid (PZA) nach Umbau in der Leber über die Niere unbekannt absolut: PZA-Allergie, schwere Lebererkrankungen
relativ: Niereninsuffizienz
M. bovis immer resistent; häufig asymptomatische Hyperurikämie Hyperurikämie, Transaminasenerhöhung, Erbrechen, Störung der Hämatopoese gut
Ethambutol (EMB) nach Umbau in der Leber über die Niere nachweisbar in fetalem Blut Vorschädigung des Nervus opticus augenärztliche Kontrolle mindestens alle 2 Monate Schädigung des Nervus opticus, Erhöhung der Transaminasen, allgemeine Reaktionen nur bei Entzündung der Hirnhäute

Für eine effiziente Therapie ist immer die Kombination mehrerer Wirkstoffe notwendig (Übersicht bei 6). Seit Ende der 1940er-Jahre werden verschiedene Kombitherapien klinisch überprüft. Unzählige Studien belegen die Effektivität der aktuellen Standardkombination aus Isoniazid (INH), Rifampicin (RMP), Pyrazinamid (PZA) und Ethambutol (EMB). Streptomycin wird als Erstlinien-Antibiotikum nicht mehr eingesetzt, da weltweit vermehrt Resistenzen beobachtet werden. 

 

Das Deutsche Zentralkomitee zur Bekämpfung der Tuberkulose (DZK), die American Thoracic Society (ATS) und die Centers for Disease Control and Prevention (CDC) empfehlen verschiedene Vierfach-Regime. Die Therapie beginnt immer mit einer zweimonatigen Vierfachtherapie (56 Dosen in acht Wochen; Initialphase). Danach folgt die Konsolidierungsphase über vier bis sieben Monate, bei der der Patient üblicherweise INH und RMP bekommt. Dabei ist nicht alleine die Therapiedauer, sondern die Zahl der tatsächlich eingenommenen Dosen entscheidend. Es gibt daher auch andere Dosierungsintervalle, beispielsweise die Gabe der Medikamente dreimal pro Woche.

 

Bei besonderen Formen der Tb, Begleiterkrankungen, insbesondere bei HIV-Infektion, oder in der Schwangerschaft muss der Arzt die Therapie anpassen. Meistens erfolgt dies weniger durch eine Änderung der Arzneistoffkombination als vielmehr der Dauer einzelnen Phasen. In der Schwangerschaft ist eine unbehandelte Tb gefährlicher für Mutter und Kind als die Therapie; daher leitet der Arzt eine Therapie ein. Auch hier wird der Erfolg mikrobiologisch, röntgenmorphologisch und klinisch gesichert.

 

DOTS erhöht Erfolgsquote

 

Fixkombinationen von Antituberkulotika haben die Therapie vereinfacht. Da der Erfolg direkt von der Menge der eingenommenen Medikamente abhängt, hat die WHO die DOTS-Strategie (directly observed therapy short course) implementiert. Damit soll die Erkrankung vor allem in den Entwicklungsländern mit einer adäquaten Therapie eingedämmt werden. Unter anderem empfiehlt die WHO, die Einnahme der Tabletten direkt zu überwachen (directly observed).

 

Mit Einführung der DOTS-Strategie konnten Therapieversagen und das Auftreten medikamentenresistenter Keime deutlich reduziert werden. Im Jahr 2000 betrug die therapeutische Erfolgsquote in Ländern mit DOTS 82 Prozent gegenüber 67 Prozent in anderen Ländern. DOTS konnte aber nicht verhindern, dass, global gesehen, besonders in armen Ländern mit einer hohen Tb-Inzidenz vermehrt resistente Erreger auftraten (4).

 

Hierzulande besteht die Indikation für eine Medikationsüberwachung, wenn ein Therapieversagen vorliegt, der Patient zuvor eine Tuberkulosetherapie erhalten hat, seine Unzuverlässigkeit bekannt ist oder stark vermutet werden muss, eine HIV-Infektion besteht oder bei Begleiterkrankungen wie Psychosen, die eine Überwachung erfordern.

 

Vorab bestimmt der Arzt immer die Resistenzlage des Erregers. Dies ist vor allem aufgrund der zunehmenden Isoniazid-Resistenzen notwendig. Während der Therapie bei offener Tuberkulose erfolgen sequenzielle Sputumkontrollen, von denen auch Kulturen angelegt werden. Dies gelingt bei extrapulmonalen Tuberkulosen natürlich nur, wenn Probenmaterial verfügbar ist.

 

Weltweites Problem MDR und XDR

 

Weltweit stellen die zunehmenden Resistenzen ein besonderes Problem dar. Als resistent gelten die Erreger, wenn sie gegen eines der First-line-Antibiotika Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid, Ethambutol oder Streptomycin unempfindlich sind. Multiresistente Mykobakterien (MDR) widerstehen mindestens Isoniazid und Rifampicin. 2004 registrierte die WHO 424.203 Fälle von MDR-Tuberkulose; das sind 4,3 Prozent aller gemeldeten Erkrankungen. Weit über die Hälfte (261.362 Fälle oder 62 Prozent) wurden in China, Indien und den ehemaligen Gebieten der UdSSR registriert.

 

Vor Kurzem wurde der Begriff der extensively drug resistant tuberculosis (XDR-Tuberkulose) eingeführt. Diese Bakterienstämme sind resistent gegen Isoniazid, Rifampicin, Fluorochinolone sowie die injizierbaren Aminoglykoside (Kanamycin, Amikacin) oder/und Capreomycin. Die XDR-Tb wurde erstmals 2005 in KwaZulu-Natal, einer Provinz in Südafrika, überwiegend bei HIV-positiven Patienten nachgewiesen. XDR-Stämme werden jedoch weltweit isoliert, sodass es sich nicht um ein lokales, sondern um ein globales Problem handelt. Nach Einschätzung der WHO werden jedes Jahr weltweit etwa 27.000 Menschen mit XDR-Tb diagnostiziert, von denen 16.000 sterben.

 

Die Sterblichkeit ist so hoch, da die therapeutischen Möglichkeiten sehr begrenzt sind und sich auf die wenigen verbleibenden Reservemittel beschränken. Naturgemäß gibt es keine standardisierte Therapieempfehlung. Die Arzneimittelauswahl richtet sich vielmehr nach dem Ergebnis der Sensibilitätsprüfung, wobei die Therapie in der Regel auf 24 Monate verlängert wird. Bei überwiegend lokalisiertem pulmonalen Befall mit XDR-Stämmen erwägen Mediziner im Einzelfall sogar, den betroffenen Lungenflügel zu entfernen. Dies geschieht in Analogie zur Situation bei der MDR-Tb, auch wenn hierzu bislang keine kontrollierten Studien vorliegen.

 

Die MDR- und XDR-Tuberkulosen treten meistens bei HIV-positiven Menschen auf. Aber sie sind keineswegs auf diese Patienten oder Ausnahmesituationen beschränkt. Fallberichte aus Italien schildern XDR-Tb bei mehreren italienischen, ansonsten gesunden Frauen, die bedauerlicherweise überwiegend nicht geheilt werden konnten. Etwa 2 Prozent aller M.-tuberculosis-Stämme, die die 25 supranationalen Referenzlabore erfassen, erfüllten die XDR-Kriterien. Das tatsächliche Ausmaß der XDR-Tb ist jedoch nicht bekannt.

 

Heute ist sicher: Wie auch die multiresistenten Keime entwickeln sich XDR-Keime aufgrund einer unzureichenden oder falschen Medikamententherapie. Dabei gilt für die XDR-Keime: Ihr vermehrtes Auftreten in jüngster Zeit hängt mit der erhöhten Prävalenz von MDR-Keimen und dem in der Folge vermehrten Einsatz von Reserve-Antibiotika zusammen. Um weitere Resistenzen zu verhindern und um einem unkontrollierbaren Gesundheitsproblem vorzubeugen, verabschiedeten die WHO, die CDC und das South African Medical Research Council im September 2006 in Johannesburg einen Aktionsplan zur Eindämmung der XDR-Tuberkulose (siehe Linkliste unten).

 

Hoffnung auf neue Therapeutika

 

Ernste epidemiologische Probleme bereitet die Tb überwiegend den ärmeren Ländern. Daher war die Entwicklung neuer Tuberkulostatika für die Pharmaindustrie nur wenig attraktiv. Außerdem ist das Vorgehen schwierig: Es fehlt an guten Biomarkern, die ein Ansprechen der Therapie anzeigen, die Verdopplungszeit der Bakterien ist sehr lang und letztlich bleibt als gesicherte Erfolgskontrolle nur das Ausbleiben von Rezidiven in den ersten fünf Jahren nach Therapie. Das erklärt, warum 1971 das letzte »neue« Tuberkulosemedikament eingeführt wurde.

 

Seit einigen Jahren gibt es neue antimykobakterielle Arzneistoffe in präklinischer oder klinischer Testung (Übersicht bei 7). Vorrangige Ziele der aktuellen Entwicklung sind die gleichzeitige unkomplizierte Therapie von HIV und Tb, die Verkürzung der Therapie der latenten Tb und die bessere Therapie bei resistenter Tb. Beispielsweise werden die Fluorochinolone Gatifloxacin and Moxifloxacin, die als Inhibitoren der DNA-Replikation und Transkription wirken, in Phase-III-Studien in Kombination mit First-line-Medikamenten überprüft.

 

TMC207 stellt eine neue Klasse von Tuberkulostatika dar. Es hemmt die bakterielle ATP-Synthase und verändert den intrazellulären pH-Wert. Die Substanz befindet sich aktuell in der Phase II. Eine weitere neue Gruppe sind die Nitroimidazole, deren Wirkweise noch nicht vollständig aufgeklärt ist. Sie bilden Radikale und inhibieren die Protein- und Zellwandlipidsynthese. Mehrere Vertreter dieser Gruppe werden in Phase-II-Studien getestet, einige weitere befinden sich in der Präklinik oder in Phase I.

 

Vor 2011 ist jedoch nicht mit dem Abschluss einer klinischen Studie zu rechnen. Bis dahin bleibt offen, ob die neuen Medikamente die Tuberkulosetherapie tatsächlich entscheidend verbessern können.

Zitierte Literatur

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Rie, van A., et al., Exogenous reinfection as a cause of recurrent tuberculosis after curative treatment. NEJM 341 (1999) 1174-1179.

Rodriguez, L. C., et al., Protective effect of BCG against tuberculous meningitis and milliary tuberculosis. Int. J. Epidemiol. 22 (1993) 1154.

Colditz, G. A., et al., Efficacy of BCG vaccine in the prevention of tuberculosis. Meta-analysis of the published literature. JAMA 271, Nr. 9 (1994) 698-702.

Helden, van P. D., et al., Antimicrobial resistance in tuberculosis: an international perspective. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 4 (2006) 759-766.

Grode, L., et al., Increased vaccine efficacy against tuberculosis of recombinant Mycobacterium bovis bacille Calmette-Guérin mutants that secrete listeriolysin. J. Clin. Invest. 115 (2005) 2472-2479.

Grünhage, F., et al., Tuberkulose ­ aktuelle Therapie. Dtsch. Med. Wschr. 130 (2005) 159-164.

Ginsberg, A. M., Spigelman, M., Challenges in tuberculosis drug research and development. Nat. Med. 13 (2007) 290-294.

 

Ergänzende Literatur

Vier, H., et al., XDR (extensive resistance)-Tuberkulose. Pneumologie 61 (2007) 606-609.

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Die Autorin

Carola Seifart studierte Medizin und fertigte ihre Dissertation am Zentrum für Innere Medizin des Universitätsklinikums der Philipps-Universität, Marburg, an. Nach der Promotion 1997 arbeitete sie in Marburg als Teilprojektleiterin der klinischen Forschergruppe zur Erforschung zellulärer Reaktionsmechanismen chronischer Atemwegserkrankungen, absolvierte Forschungsaufenthalte an der Pennsylvania State University, USA, und am Netherlands Cancer Institut, Amsterdam. Dr. Seifart ist Fachärztin für Innere Medizin sowie für Lungen- und Bronchialheilkunde. Seit 2001 arbeitet sie als wissenschaftliche Mitarbeiterin am Zentrum für Innere Medizin, Schwerpunkt Pneumologie, des Universitätsklinikums Marburg und absolvierte zudem ein Aufbaustudium Health Care Management. Dr. Seifart erhielt mehrfach Stipendien und Preise für ihre Arbeiten.

 

 

Privatdozentin Dr. Carola Seifart

Universität Gießen und Marburg

Standort Marburg

Zentrum für Innere Medizin, SP Pneumologie

seifart(at)med.uni-marburg.de

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