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Wenig Neues im Juni

05.07.2017  09:40 Uhr
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Von Kerstin A. Gräfe, Annette Mende und Sven Siebenand / Etelcalcetid, Landiolol und Rolapitant heißen die drei neuen Arzneistoffe des Monats Juni. Sie erweitern die Therapieoptionen bei sekundärem Hyperparathyreoidismus, Tachyarrhythmien und Chemotherapie-induziertem verzögertem Erbrechen. Der therapeutische Fortschritt, den sie bringen, ist allerdings überschaubar.

Der Hyperparathyreoidismus ist eine Funktionsstörung der Nebenschilddrüsen, bei dem diese zu viel Parathormon (PTH) produzieren. Die Ursache kann in einer abnehmenden Nierenfunktion liegen, durch die die Regulation der Vitamin-D-, Calcium- und Phosphatspiegel beeinträchtigt ist. Der vermeintlich zu niedrige Ca-Spiegel im Blut wird den Zellen der Nebenschilddrüse über den Calcium-sensitiven Rezeptor vermittelt und stößt bei diesen die PTH-Freisetzung an. PTH wiederum stimuliert den Knochenabbau und die Freisetzung von Ca und Phosphat. Die Folgen dieses sekundären Hyperparathyreoidismus (sHPT) sind Osteoporose-ähnliche Knochenschäden mit Knochenschmerzen und erhöhter Frakturgefahr sowie ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko infolge einer Calcifizierung der Gefäße.

<typohead type="1">Etelcalcetid

 

Calcimimetika senken den PTH-Spiegel bei sHPT über eine Aktivierung des Ca-sensitiven Rezeptors in der Nebenschilddrüse. Durch die Drosselung der Überproduktion von PTH wird der gesteigerte Knochenabbau gestoppt und die Ca- und Phosphatwerte sinken. Etelcalcetid (Parsabiv® 2,5 mg / 5 mg und 10 mg Injektionslösung, Amgen) ist nach Cinacalcet (Mimpara®, ebenfalls Amgen) der zweite Vertreter dieser Wirkstoffklasse auf dem deutschen Markt. Anders als Cinacalcet, das als Filmtablette täglich zu schlucken ist, wird Etelcalcetid per Bolusinjektion dreimal wöchentlich gegeben. Die Anwendung ist auf erwachsene dialysepflichtige Patienten mit sHPT infolge einer Niereninsuffizienz beschränkt. Sie erhalten die Injektionen am Ende der Hämodialysebehandlung über den venösen Zugang des Dialysekreislaufs.

 

Die empfohlene Anfangsdosis von 5 mg Etelcalcetid dreimal wöchentlich soll nach dem individuellen Bedarf des Patienten alle vier Wochen angepasst werden, bis sie bei 2,5 bis 15 mg dreimal wöchentlich liegt. Die Titration erfolgt dabei anhand des PTH-Zielwerts, der auch nach Erreichen der Erhaltensdosis regelmäßig bestimmt werden muss. Ebenfalls regelmäßig zu messen ist der Serum-Ca-Wert. Zu niedrige Ca-Werte sind – bedingt durch den Wirkmechanismus von Parsabiv – die häufigste Nebenwirkung und können eine Unterbrechung der Therapie beziehungsweise eine Dosisanpassung erforderlich machen. Liegt der Ca-Wert bereits vor dem Therapiestart unter dem Norm­bereich, darf die Behandlung gar nicht erst begonnen werden. Da die gleichzeitige Anwendung von Etelcalcetid und Cinacalcet zu einem starken Ab­sinken des Ca-Werts führen kann, soll sie vermieden werden.

 

Auf Calciumwerte achten

Mögliche Symptome einer Hypocalci­ämie sind Missempfindungen, Muskelschmerzen, Muskelkrämpfe und Krampfanfälle. Die Patienten sollten hierüber Bescheid wissen und bei Verdacht auf einen zu niedrigen Ca-Spiegel gleich ihren Arzt aufsuchen. Auch eine Verlängerung des QT-Intervalls und daraus resultierende Arrhythmien sowie die Verschlechterung einer bestehenden Herzinsuffizienz sind möglich, weshalb Patienten mit entsprechendem Risiko eng überwacht werden sollen.

 

Ausschlaggebend für die Zulassung von Parsabiv waren zwei sechsmonatige, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studien mit insgesamt 1023 dialysepflichtigen sHPT-Patienten. Sie wurden 26 Wochen lang dreimal wöchentlich nach der Hämodialyse mit Etelcalcetid oder Placebo behandelt, wobei die Etelcalcetid-Dosis auf Basis der gemessenen PTH-Werte alle vier Wochen angepasst wurde. Die Phase, in der die Wirksamkeit bewertet wurde, waren die Behandlungswochen 20 bis 27.

 

Etelcalcetid war Placebo in beiden Studien signifikant überlegen: 188 Pa­tienten (74 Prozent) in Studie 1 und 192 Patienten in Studie 2 (75,3 Prozent) erreichten eine mehr als 30-prozentige PTH-Senkung im Vergleich zum Ausgangswert; in den Placebogruppen war das lediglich bei 21 (8,3 Prozent) beziehungsweise 25 Patienten (9,6 Prozent) der Fall. Signifikante Vorteile ergaben sich auch bei den Veränderungen des Ca-Werts, des Phosphatwerts und des Ca-Phosphat-Produkts.

 

Interessanter und praxisrelevanter als dieser – von den Zulassungsbehörden geforderte – Vergleich mit Placebo sind die Ergebnisse einer Head-to-Head-Studie mit Cinacalcet als aktiver Kontrolle. Sie lief über sechs Monate, schloss 683 Patienten ein und sollte die Nicht-Unterlegenheit von Etelcalcetid zeigen. Dieses Ziel wurde übererfüllt: Unter Parsabiv erreichten 68,2 Prozent der Patienten eine mehr als 30-prozentige PTH-Senkung, unter Mimpara 57,7 Prozent. Erniedrigtes Serum-Ca war mit 68,9 Prozent unter Etelcalcetid und 59,8 Prozent unter Cinacalcet die häufigste Nebenwirkung. Andere unerwünschte Wirkungen wie Muskelkrämpfe, Durchfall sowie Übelkeit und Erbrechen traten in beiden Gruppen mit vergleichbarer Häufigkeit auf.

 

Eine Woche Abstand

 

Wird ein Patient von Mimpara auf ­Parsabiv umgestellt, sollten zwischen der Einnahme der letzten Tablette und der ersten Injektion mindestens sieben Tage verstreichen. Schwangere sollten das neue Präparat aus Sicherheitsgründen nicht erhalten. Bei Stillenden muss eine individuelle Entscheidung getroffen werden, die sowohl das potenzielle Risiko für das Kind als auch den Nutzen für die Mutter berücksichtigt.

 

Parsabiv ist bei 2 bis 8 °C und in der Originalverpackung zu lagern. Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank beträgt die Haltbarkeit bei fortgesetzter Lagerung im Umkarton höchstens sieben Tage, ohne Lichtschutz durch den Umkarton höchstens vier Stunden. In jedem Fall ist darauf zu achten, dass die Durchstechflaschen nicht der direkten Sonne ausgesetzt werden.

 

--> vorläufige Bewertung: Schrittinnovation

 

<typohead type="1">Landiolol

Seit Juni ist mit Landiolol (Rapibloc® 300 mg Pulver zur Herstellung einer Infusions­lösung, Amomed Pharma) ein weiterer Betablocker auf dem Markt. Er darf ausschließlich im Krankenhaus ­beziehungsweise in einer anderen überwachten Umgebung angewendet werden. Indiziert ist Rapibloc bei einer supraventrikulären Tachykardie und wenn eine schnelle Kontrolle der Kammerfrequenz bei Patienten mit Vorhofflimmern oder Vorhofflattern nötig ist. Ein weiteres Indikationsgebiet ist die nicht kompensatorische Sinustachykardie, sofern die hohe Herzfrequenz eine besondere Intervention erfordert. Chronische Erkrankungen können mit Landiolol nicht behandelt werden.

Landiolol ist ein hochselektiver Beta-1-Rezeptorantagonist, dessen Selektivität für Beta-1-Rezeptoren 255-mal ­höher ist als für Beta-2-Rezeptoren. Er hemmt die positiv chronotropen Wirkungen von Catecholaminen auf das Herz. Man geht davon aus, dass die Substanz wie andere Betablocker die Sympathikus-Wirkung reduziert, wodurch unter anderem die Herzfrequenz abnimmt sowie die Leitung verlangsamt und die Refraktärphase des AV-Knotens verlängert werden. Im Vergleich zu Metoprolol und Esmolol, die bislang bevorzugt zur Frequenzkontrolle eingesetzt werden, hat Landiolol die höchste Beta-1-Kardioselektivität.

Ein weiterer Unterschied ist die mit drei bis vier Minuten noch kürzere Halbwertszeit sowie ein rascherer Wirkeintritt (ein bis zwei ­Minuten). Verglichen mit Esmolol hat Landiolol eine geringere negativ ino­trope Wirkung am Herzen. Zudem scheint es im Gegensatz zu Esmolol und anderen ­Betablockern bei Landiolol kein Absetzphänomen zu geben.

 

Dosierung nach Gewicht

 

Empfohlen wird eine Einleitungsdosis von 100 µg pro kg Körpergewicht innerhalb von einer Minute, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 10 bis 40 µg pro kg Körpergewicht pro Minute. Eine vorsichtige Dosierung wird bei Leberfunktionsstörungen angeraten.

 

Die Liste der Warnhinweise in der Fachinformation ist lang. So muss zum Beispiel während der Infusion die Injektionsstelle überwacht werden, da das Risiko für eine akute Thrombose der oberflächlichen Venen besteht. Zudem ist bei Diabetikern Vorsicht geboten, da bei diesen die Gefahr der Unterzuckerung besteht. Patienten mit broncho­spastischen Erkrankungen sollten im Allgemeinen keine Betablocker erhalten. Prinzipiell sollen bei allen Patienten, die Landiolol bekommen, der Blutdruck und das EKG kontinuierlich überwacht werden.

 

Kontraindiziert ist der neue Beta­blocker unter anderem bei schwerer Bradykardie, schwerer Hypotonie, Sinusknotensyndrom, kardiogenem Schock und beim akuten Asthmaanfall. Weitere Gegenanzeigen sowie Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sind in der Fachinformation aufgelistet. In der Schwangerschaft sollte die Anwendung von Rapibloc vermieden werden.

Kommentar

Durchwachsene Ausbeute

Etelcalcetid wirkt genauso wie das seit Jahren verfügbare Cinacalcet als Calcimetikum. Beide Wirkstoffe kommen zur Behandlung des sekundären Hyperparathyreoidismus bei dialysepflichtigen Patienten zum Einsatz. In einer Head-to-Head-Studie, die auf Nicht-Unterlegenheit ausgelegt war, erreichte Etelcalcetid diese Vorgabe und erzielte dabei sogar bessere Ergebnisse als Cinacalcet. Die intra­venöse Gabe stellt sicher, dass die Patienten mit einem Calcimetikum versorgt sind; ein mögliches Adhärenzproblem wie unter Cinacalcet steht nicht zur Debatte. Etelcalcetid ist daher vorläufig als Schrittinnovation einzustufen.

 

Auch der zweite Neuling, Landiolol, hat einen bekannten Wirkmechanismus. Der ultrakurz wirksame kardioselektive Betablocker senkt schnell die Herz­frequenz und kann damit das peri- und postoperative Therapiemanagement bei Tachyarrhythmien erleichtern. Rebound-Effekte nach Absetzen von Landiolol sind nicht zu erwarten. Im Vergleich zum Betablocker Esmolol, der ebenfalls bei supraventrikulären Tachykardien eingesetzt wird, ist die Kardioselektivität von Landiolol um den Faktor 8 erhöht und die Eliminations- Halbwertszeit beträgt nur vier statt neun Minuten. Aufgrund dieser pharmakodynamischen und -kinetischen Fortschritte kann man Landiolol ebenfalls als Schrittinnovation einstufen.

 

Rolapitant ist dagegen als Analogpräparat zu sehen. Es handelt sich um einen weiteren Antagonisten am Neuro­kinin-1-Rezeptor. Der Wirkmechanismus ist also auch an dieser Stelle nichts Neues. Zudem ist nicht bewiesen, dass der neue Arzneistoff besser wirkt als die alten. Fortan gilt es aber bei den einzelnen Substanzen zu unterschieden: Im Gegensatz zu Aprepitant und Netupitant entfällt unter ­Rolapitant die Notwendigkeit der Dosis­modifikation bei Dexamethason. Zudem übt Rolapitant keinen hemmenden Effekt auf das Enzym CYP3A4 aus. Dafür hat Rolapitant aber eine moderat CYP2D6-hemmende Wirkung, die aufgrund der langen Halbwertszeit des NK1-Rezeptorantagonisten auch entsprechend lange anhalten kann.

 

Sven Siebenand,

stellvertretender Chefredakteur

Landiolol wurde in Japan entwickelt und ist dort seit mehr als 15 Jahren im Einsatz. Die europäische Zulassung in der Indikation supraventrikuläre Tachykardie ­beruht auf Studien mit 991 Patienten. Als Wirksamkeitsendpunkt galten eine Verringerung der Herzfrequenz und/oder eine Rückkehr zum Sinusrhythmus. Zur Prävention eines perioperativen Vorhofflimmerns und als Behandlung oder Prävention nachteiliger hämodynamischer Reaktionen auf bestimmte Stimuli im Zusammenhang mit invasiven Eingriffen wurden 3039 Patienten mit Landiolol behandelt. Primäre Endpunkte waren die Kontrolle von Herzfrequenz und Blutdruck. Rapibloc verringerte signifikant die Herzfrequenz und verhinderte einen plötzlichen Anstieg der Herzfrequenz. Häufigste Nebenwirkungen waren Bradykardie und Hypotonie.

 

--> vorläufige Bewertung: Schrittinnovation

 

<typohead type="1">Rolapitant

Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen (Chemotherapy Induced Nausea and Vomiting, CINV) gehören zu den häufigsten Nebenwirkungen ­einer Tumorbehandlung. Am problematischsten sind in dieser Hinsicht Platin- und Anthrazyklin/Cyclophosphamid-basierte Chemotherapie-Regime.

Zytostatika lösen CINV entweder peri­pher durch die Freisetzung von Serotonin aus den enterochromaffinen Zellen des Dünndarms oder zentral durch die Freisetzung von Substanz P im Gehirn aus. Der Brechreiz wird über 5-HT3- beziehungsweise über NK1-Rezeptoren vermittelt. Daher wird empfohlen, dass Pa­tienten in Abhängigkeit vom emetischen Potenzial der Chemotherapie einen 5-HT3-Rezeptorantagonisten zusammen mit Dexamethason und zusätzlich bei hoch emetogenen und Platin-basierten Chemotherapien einen NK1-Rezeptor­antagonisten als antiemetische Prophylaxe vor einer Chemotherapie erhalten.

 

Lange Halbwertszeit

 

Mit Rolapitant (Varuby® 90 mg Film­tabletten, Tesaro) kam im Juni ein neuer NK1-Rezeptorantagonist auf den deutschen Markt. Er bindet mit ähnlich hoher Affinität an NK1-Rezeptoren wie Aprepitant und Netupitant, andere Vertreter dieser Klasse. Dadurch wird verhindert, dass Substanz P an diese Rezeptoren bindet, wodurch Übelkeit und Erbrechen ausgelöst würden.

 

Der Wirkstoff kann zur Prävention von verzögert auftretender CINV im Zusammenhang mit einer hoch oder ­mäßig emetogenen Chemotherapie bei Erwachsenen eingesetzt werden. Er soll mit Dexamethason und einem 5-HT3-Rezeptorantagonisten kombiniert werden.

Das Besondere an dem neuen Präparat: Sowohl Rolapitant als auch der pharmakologisch aktive Hauptmetabolit SCH 720881 weisen eine außerordentlich lange Halbwertzeit von 146 bis 212 Stunden beziehungsweise 180 Stunden auf, sodass sich mit einer Einmalgabe von Varuby circa 1 bis 2 Stunden vor einer Chemotherapie eine Wirksamkeit über mehrere Tage erreichen lässt. Laut Fachinformation sollten 180 mg Rolapitant, also zwei Tabletten, innerhalb von zwei Stunden vor Beginn jedes Chemotherapiezyklus gegeben werden, jedoch nicht häufiger als in ­einem Abstand von mindestens zwei Wochen. Die Einnahme kann unabhängig von einer Mahlzeit erfolgen. Ab ­einem Alter von 75 Jahren sollte der neue Wirkstoff nur mit Vorsicht eingesetzt werden. Gleiches gilt bei schwer beeinträchtigter Nieren- oder Leberfunktion. Im Gegensatz zu Aprepitant und Netupitant ist unter Rolapitant nicht mit einer metabolischen Beeinträchtigung des Glucocorticoid-Stoffwechsels zu rechnen, sodass die Notwendigkeit von Dosismodifikationen bei Dexamethason entfällt.

In zwei Studien mit insgesamt fast 1100 Patienten wurde Varuby hinsichtlich der Prävention von verzögert auftretender Übelkeit und Erbrechen nach einer hoch emetogenen Chemotherapie untersucht. Alle Teilnehmer erhielten Dexamethason und den 5-HT3-Rezeptor­antagonisten Granisetron. Ein Studienarm bekam zusätzlich Rolapitant, der andere Placebo. Die Ergebnisse der beiden Studien zusammengenommen zeigten, dass im Zeitraum von 24 bis 120 Stunden nach der Chemotherapie bei 71 Prozent der Patienten, die zusätzlich den NK1-Rezeptorantagonisten erhielten, keine Übelkeit und Erbrechen auftraten. Im Placeboarm konnte dieses Ziel nur bei 60 Prozent der Patienten ­erzielt werden.

 

Kein CYP3A4-Hemmer

 

In einer dritten Studie wurde der neue Arzneistoff bei mehr als 1300 Patienten, die eine mäßig emetogene Chemotherapie erhielten, untersucht. Auch in dieser Studie wurden alle Patienten mit Dexamethason und Granisetron therapiert und ein Studienarm erhielt zusätzlich Rolapitant, der zweite Placebo. Das Ergebnis: Bei 71 Prozent der Patienten unter der Dreifachkombination traten keine verzögerte Übelkeit und Erbrechen auf, verglichen mit 62 Prozent der Patienten, die nur das Setron und das Corticoid erhalten hatten. Häufig ­berichteten die Patienten unter Varuby-Therapie in den Studien über Ermüdung, Kopfschmerz und Verstopfung.

 

Rolapitant ist anders als Aprepitant und Netupitant kein Hemmer des Enzyms CYP3A4. Dafür hat der neue Wirkstoff aber moderate CYP2D6-hemmende Wirkungen, die aufgrund der langen Halbwertszeit des NK1-Rezeptorantagonisten auch entsprechend lange anhalten können. Bei der Kombination von Rolapitant mit Arzneimitteln, die über CYP2D6 metabolisiert werden, ist daher Vorsicht geboten. Weitere Interaktionen mit Substraten des P-Glykoproteins (P-gp), wie Digoxin, oder des Breast-Cancer-Resistance-Proteins (BCRP), wie Metho­trexat, Irinotecan, Rosuvastatin, Sulfa­salazin oder Doxorubicin, sind möglich, da Rolapitant BCRP und P-gp hemmt.

 

Andere Arzneimittel können wiederum die Pharmakokinetik von Varuby beeinflussen. Es wird daher empfohlen, Rolapitant nicht bei Patienten mit dauerhafter Einnahme starker oder moderater Enzyminduktoren einzusetzen, zum Beispiel Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin sowie Efavirenz oder Rifabutin. Die Kombination mit Johanniskraut ist deswegen sogar kontraindiziert.

 

Wenn nicht unbedingt erforderlich, sollten Schwangere kein Rolapitant ­erhalten. Auch das Stillen wird unter Varuby nicht empfohlen. /

 

--> vorläufige Bewertung: Analogpräparat

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