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Neu auf dem Markt

Ambrisentan, Droperidol und Tafluprost

30.06.2008
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Neu auf dem Markt

Ambrisentan, Droperidol und Tafluprost

Von Brigitte M. Gensthaler und Sven Siebenand

 

Zwei Neulinge und das Comeback eines alten Bekannten. So lautet die Bilanz des deutschen Arzneistoffmarktes im vergangenen Monat. Erstmals verfügbar sind Ambrisentan gegen Lungenhochdruck und das Glaukommittel Tafluprost. Nach der Marktrücknahme 2001 ist der Wirkstoff Droperidol mit neuer Indikation, nämlich postoperative Übelkeit und Erbrechen, zurückgekehrt.

 

Normalerweise herrscht im Lungenkreislauf nur ein geringer Druck von etwa 14 mmHg. Wenn der mittlere Druck in den Lungenarterien in Ruhe über 25 mmHg und bei Belastung über 30 mmHg steigt, spricht man von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH), kurz: Lungenhochdruck. Noch vor wenigen Jahren war eine Lungentransplantation die einzige Hoffnung für Betroffene. Dank der Einführung von Substanzen wie Sildenafil, Bosentan und Prostanoiden können viele Patienten heute wirksam medikamentös behandelt werden.

 

Ambrisentan

 

Mit Ambrisentan (Volibris® 5-mg-/10-mg-Filmtabletten, GlaxoSmithKline) ist Mitte Juni ein weiterer Arzneistoff zur Behandlung des Lungenhochdrucks auf den Markt gekommen. Die Substanz ist zur Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit von PAH-Patienten der WHO-Funktionsklasse II und III indiziert, das heißt bei leicht beziehungsweise erheblich eingeschränkter körperlicher Aktivität. Da es nur wenige PAH-Patienten gibt, wurde Ambrisentan als Orphan Drug ausgewiesen.

 

Wie das 2002 eingeführte Bosentan ist Ambrisentan ein Endothelin-Rezeptor- Antagonist. Endothelin-1 (ET-1) gehört zu den stärksten bekannten Vasokonstriktoren. Durch die Rezeptorblockade hebt Ambrisentan die ET-1-Wirkung auf, sodass die Gefäße wieder dilatieren und der Blutdruck sinkt. Anders als Bosentan, das sowohl ET-1-Rezeptoren vom Typ A als auch vom Typ B blockiert, ist Ambrisentan ein selektiver ET-1A-Rezeptorantagonist. Daraus könnte sich ein Vorteil für den Neuling ergeben: Denn aufgrund der Selektivität für den ETA-Rezeptor-Subtyp ist zu erwarten, dass die durch den ETB-Rezeptor vermittelte Produktion der Vasodilatatoren Stickoxid und Prostazyklin erhalten bleibt.

 

Ambrisentan wird oral in einer Dosierung von 5 mg einmal täglich eingenommen. Einige Patienten benötigen eine tägliche 10-mg-Dosis. Patienten können die Filmtabletten mit oder unabhängig vom Essen einnehmen.

 

Die Wirksamkeit von Ambrisentan wurde in zwei randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Multicenterstudien der Phase III (ARIES-1 und ARIES-2) mit rund 400 PAH-Patienten der Funktionsklasse II und III untersucht. In den Studien wurden verschiedene Dosierungen Ambrisentan mit Placebo verglichen. Primärer Endpunkt war die Besserung der körperlichen Belastbarkeit, beurteilt anhand der nach zwölf Wochen feststellbaren Veränderung der im 6-Minuten-Gehtest erreichten Gehstrecke gegenüber dem Ausgangswert. Die Analyse der beiden Studien ergab, dass sich die Gehstrecke (Ausgangswert: circa 345 m) unter 5 mg Ambrisentan um 44,6 m und unter 10 mg um 52,5 m verlängerte, während sie sich unter Placebo um 9 m verringerte.

 

Bei mehr als 10 Prozent der Patienten traten unter Ambrisentan Kopfschmerzen sowie Schwellungen, vor allem an den Knöcheln und Füßen, auf. Unter der 10-mg-Dosis traten Kopfschmerzen und periphere Ödeme häufiger auf als unter 5 mg. Bei bis zu 10 Prozent der Behandelten kam es ferner zu Nebenwirkungen wie laufende oder verstopfte Nase, Verstopfung oder Anämie. In regelmäßigen Abständen sollte im Rahmen einer Blutuntersuchung die Zahl der roten Blutzellen bestimmt werden. Auch Leberenzyme sollten aufgrund des lebertoxischen Potenzials von Ambrisentan dabei regelmäßig kontrolliert werden. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion beziehungsweise erhöhten Leberwerten sollte der Endothelin-Rezeptor-Antagonist nicht zum Einsatz kommen.

 

Aufgrund seiner teratogenen Wirkung ist Ambrisentan bei Schwangeren kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nur dann mit dem Wirkstoff behandelt werden, wenn ein zuvor durchgeführter Schwangerschaftstest negativ ausgefallen ist und zudem eine sichere Verhütungsmethode verwendet wird. Empfehlenswert sind monatliche Schwangerschaftstests während der Behandlung. Er ist nicht bekannt, ob Ambrisentan in die Muttermilch übergeht. Frauen dürfen daher nicht stillen, wenn sie den Arzneistoff einnehmen.

 

Bei Patienten mit einer schweren Beeinträchtigung der Nierenfunktion liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Bei ihnen sollte die Therapie nur mit Vorsicht begonnen werden, und es ist besondere Obacht geboten, wenn die Dosis auf 10 mg erhöht wird. Ferner wird auch eine Anwendung bei Personen unter 18 Jahren nicht empfohlen, da keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen.

 

Droperidol

 

Seit Mitte Juni ist der Wirkstoff Droperidol wieder auf dem deutschen Markt verfügbar. Das Neuroleptikum kam in den 1960er-Jahren auf den Markt und wurde in der Psychiatrie und Anästhesie eingesetzt. Nach Berichten über QT-Zeitverlängerungen, die aber meist nur bei hoch dosierter oraler Langzeittherapie auftraten, nahm die frühere Herstellerfirma nicht nur die oralen Applikationsformen, sondern aus kommerziellen Gründen auch die parenterale Form im Jahr 2001 vom Markt.

 

Das neu eingeführte Droperidol-Präparat (Xomolix® 2,5 mg/ml Injektionslösung, Prostrakan Limited) ist zur Vorbeugung und Behandlung von Übelkeit und Erbrechen nach Operationen zugelassen. Ein weiteres Anwendungsgebiet ist die Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen, welche durch die Gabe von Morphin-Derivaten im Rahmen der postoperativen Schmerzbehandlung hervorgerufen werden.

 

Das Butyrophenon-Neuroleptikum Droperidol besitzt eine hemmende Wirkung auf dopaminerge Rezeptoren in der Area postrema, einem Teil des Brechzentrums. Die Substanz ist daher stark antiemetisch wirksam.

 

Die empfohlene Dosis zur Vorbeugung und Behandlung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen sind 0,625 bis 1,25 mg Droperidol. Senioren, Kinder (über zwei Jahre) sowie Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz erhalten eine niedrigere Dosis. Die Injektion sollte eine halbe Stunde vor dem voraussichtlichen Operationsende erfolgen.

 

Zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen, die durch Opioide hervorgerufen werden, erhalten Erwachsene 15 bis 50 µg Droperidol pro mg Morphin, bis maximal 5 mg Wirkstoff pro Tag.

 

In zwei randomisierten und placebokontrollierten Doppelblindstudien mit insgesamt mehr als 2000 Patienten, die eine Operation mit hohem emetogenen Potenzial vor sich hatten, wurden kurz vor Einleitung der Anästhesie Placebo, 0,625 mg Droperidol., 1,25 mg Droperidol oder 4 mg Ondansetron intravenös appliziert.

 

Der Prozentsatz der Patienten ohne Übelkeit und Erbrechen sowie ohne Notwendigkeit einer antiemetischen Zusatzmedikation betrug während der ersten beiden postoperativen Stunden unter Placebo 46 Prozent, unter 0,625 mg Droperidol 63 Prozent, unter 1,25 mg Droperidol 69 Prozent und unter Ondansetron 62 Prozent. Während der ersten 24 Stunden nach der Operation betrug dieser Anteil unter Placebo 36 Prozent, unter Droperidol 48 Prozent (0,625-mg-Dosis) beziehungsweise 56 Prozent (1,25-mg-Dosis) und unter Ondansetron 53 Prozent. Alle drei Therapien waren in beiden Perioden Placebo signifikant überlegen.

 

Benommenheit und Müdigkeit sind klinischen Erfahrungsberichten zufolge die häufigsten Nebenwirkungen unter Xomolix. Auch eine Hypotonie trat bei bis zu 10 Prozent der Patienten auf.

 

Droperidol darf nicht bei Patienten mit bekannten oder vermuteten verlängerten QT-Intervallen zum Einsatz kommen. Arzneimittel, die zu einem verlängerten QTc-Intervall führen, dürfen nicht gleichzeitig mit Droperidol angewendet werden, etwa trizyklische Antidepressiva, Makrolid-Antibiotika und bestimmte Antiarrhythmika.

 

Besondere Vorsicht ist auch dann geboten, wenn die Patienten Medikamente einnehmen, die zur Störung des Elektrolyt-haushalts führen können, etwa Diuretika, Abführmittel und Glucocorticoide. Da Droperidol Dopamin-Rezeptoren blockiert, kann die Wirkung von Dopamin-Agonisten wie Bromocriptin, Lisurid und L-Dopa abgeschwächt werden.

 

Ferner können Substanzen, die die Aktivität der Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP1A2 und/oder CYP3A4 hemmen, den Abbau von Droperidol verlangsamen und dessen Wirkdauer dadurch verlängern.

 

Tafluprost

 

Anfang Juni kam mit Tafluprost ein weiteres Prostaglandin-F-Analogon zur Glaukombehandlung auf den deutschen Markt (Taflotan® und Taflotan® sine, Santen GmbH). Damit steht nach dem ersten Prostaglandin-Derivat (PG-Derivat) Latanoprost sowie den später folgenden Wirkstoffen Travoprost und Bimatoprost (ein Prostamid) nun der vierte Vertreter der Substanzklasse zur Verfügung.

 

Zugelassen ist er zur Senkung des erhöhten Augeninnendrucks (IOD) bei Patienten mit Offenwinkelglaukom und okulärer Hypertension, und zwar sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit einem β-Blocker. Der Patient tropft einmal täglich abends einen Tropfen in den Bindehautsack des/der erkrankten Auges/n ein. Vorsichtiges Schließen des Auges und Verschluss des Tränenabflusskanals durch ein leichtes Drücken auf den Augenwinkel verringert, wie bei vielen Augentropfen, die systemische Resorption.

 

Vorteil: Der neue Wirkstoff wird nicht nur in einem Mehrdosenbehältnis angeboten, sondern auch ohne Zusatz von Benzalkoniumchlorid in Einzeldosenbehältnissen (gleiche Konzentration: 15 µg Wirkstoff in 1 ml Augentropfen). Die anderen PG-Analoga sind konserviert. Eine geöffnete Einzeldosis muss nach der Anwendung sofort verworfen werden.

 

Tafluprost ist ein flouriertes Analogon zu PGF. Als wirksamer Metabolit entsteht nach Esterspaltung Tafluprostsäure, die eine zwölfmal höhere Affinität zum FP-Rezeptor hat als Latanoprost(säure). Die PG-Analoga senken den IOD, indem sie den (druckabhängigen) trabekulären Abfluss und vor allem auch den (druckunabhängigen) uveoskleralen Abfluss des Kammerwassers verbessern. Die Drucksenkung beträgt etwa 30 Prozent vom Ausgangswert. Die maximale Wirkung von Tafluprost wird etwa zwölf Stunden nach dem Eintropfen erreicht und hält über mindestens 24 Stunden an. In einer sechsmonatigen Studie senkte die neue Substanz den IOD um 6 bis 8 mmHg im Vergleich zu 7 bis 9 mmHg unter Latanoprost. In einer anderen Studie betrug die Drucksenkung 5 bis 7 mmHg im Vergleich zu 4 bis 6 mmHg unter Timolol. Die Augendruck-senkende Wirkung von Tafluprost blieb über zwölf (nach unveröffentlichten Daten auch über 24) Monate erhalten. Die Drucksenkung liegt bei 27 bis 31 Prozent. In Kombination mit Timolol wirkt Tafluprost additiv.

 

Das Nebenwirkungsspektrum entspricht dem anderer PG-Analoga. Sehr häufig kam es zu Hyperämie am Auge; häufig klagten die Patienten über Augenbeschwerden wie Jucken, Reizungen, Tränenfluss oder verschwommenes Sehen. Bekannt ist der teilweise irreversible PG-Effekt auf die Pigmentierung: Es kann zur Dunkelfärbung der Haut des Augenlids, zur verstärkten Irispigmentierung und zum vermehrten Wimpernwachstum kommen. Die Patienten sollen daher nach dem Tropfen die überschüssige Flüssigkeit von der Haut abwischen.

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