Pharmazeutische Zeitung online
In-vitro-Freisetzungsstudie

Unterschiedliche Lösungsraten bei Ibu-Lysin-Präparaten

28.06.2016
Datenschutz bei der PZ

Von Birgit Weuffel / Ibuprofen ist der am häufigsten verkaufte Wirkstoff in der Selbstmedikation bei Schmerzen. Damit sich Ibuprofen schneller auflöst, kann es mit Lysin-Salz kombiniert werden. Mittlerweile sind verschiedene Präparate mit dieser Kombination im Handel. Dass die Galenik einen Einfluss auf ihr Lösungsverhalten hat, zeigt eine neue In-vitro-Freisetzungsstudie.

Bei leichten bis mäßig starken Schmerzen greifen viele Patienten zur Selbstmedikation. Rezeptfrei erhältliche Schmerzmittel sind die am häufigsten verkauften Medikamente in deutschen Apotheken. Der dabei beliebteste Schmerz-Wirkstoff ist Ibuprofen (1). Patienten, die eine Schmerztablette nehmen, wollen schnelle Schmerzfreiheit. Wenn die eingenommene Tablette aus Sicht des Anwenders nicht schnell genug wirkt, ist die Gefahr der Remedikation gegeben. Studien haben gezeigt, dass Stoffe, die schnell resorbiert werden auch schnell wirken (2).

Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt für die Bioverfügbarkeit oral applizierter Arzneimittel ist die Freisetzungsgeschwindigkeit, die unter anderem durch die Löslichkeit bestimmt wird. Denn nur der gelöste Teil eines Arzneistoffs kann resorbiert werden (3). Wie schnell sich ein Wirkstoff auflösen und dadurch resorbiert werden kann, hängt von der Galenik ab (2). Die Galenik bildet damit nicht nur eine »Verpackung« für Wirkstoffe, sondern hat Auswirkungen auf den Therapieerfolg (4). Für das Ausmaß und die Geschwindigkeit der Resorption spielen die galenischen Faktoren Löslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit sowie galenische Hilfsstoffe eine Rolle (5). So zeigt Ibuprofen je nach galenischer Formulierung Unterschiede im Absorptionsverhalten (6).

 

Als relativ schwache Säure ist Ibuprofen praktisch unlöslich in Wasser und hat nur eine geringe Löslichkeit bei sauren pH-Werten (7). Das führt dazu, dass der Wirkstoff relativ lange im sauren Magenmilieu verweilt, woraus eine langsame Resorption resultiert (8). Wie verschiedene pharmakokinetische Untersuchungen aufzeigten, kann die Salzbildung des Wirkstoffs Ibuprofen mit Lysin zu einer schnelleren Resorption beitragen. So führte die schnellere Auflösung des Ibuprofens aus der Ibuprofen-Lysinzubereitung zu einer signifikant schnelleren Resorption des Wirkstoffs im Vergleich zur zuckerummantelten Ibuprofensäure-enthaltenden Tablette. Dies zeigte sich in einem höheren Spitzenplasmaspiegel (Cmax) und in einer kürzeren Zeit bis zum Erreichen dieses Wertes (Tmax) (9).

PZ-Originalia . . .

In der Rubrik Originalia werden wissen­schaftliche Untersuchungen und Studien veröffentlicht. Eingereichte Beiträge sollten in der Regel den Umfang von vier Druckseiten nicht überschreiten und per E-Mail geschickt werden. Die PZ behält sich vor, eingereichte Manuskripte abzulehnen. Die veröffentlichten Beiträge geben nicht grundsätzlich die Meinung der Redaktion wieder.

 

redaktion@govi.de

Mit Dolormin® hat Johnson und Johnson im Jahr 1992 die erste Kombination aus Ibuprofen und Lysin-Salz in der Selbstmedikation auf den deutschen Markt gebracht. Mittlerweile gibt es eine Reihe bioäquivalenter Ibuprofen-Lysin-Präparate in deutschen Apotheken. Doch trotz Bioäquivalenz können zwischen den verschiedenen Präparaten Unterschiede im Lösungsverhalten bestehen, wie eine aktuelle In-vitro-Freisetzungsstudie (Publikation in Vorbereitung) zeigt (10).

 

Studiendesign

 

Bis zum Nachweis einer gleichwertigen oder überlegenen Wirksamkeit von Arzneimitteln ist es ein weiter Weg. Nur wenn die Pharmakokinetik eines Präparats bekannt ist, ist eine sichere und effektive Therapie möglich (5). Nach dem LADME-Konzept ist die Liberation die erste Phase des pharmakokinetischen Verhaltens eines Präparats im Körper. Die Phasen Absorption, Distribution, Metabolismus und Elimination schließen sich daran an. Geschwindigkeitsbestimmend für die gesamte Prozesskette ist die Freisetzung (5).

Eine aktuelle In-vitro-Freisetzungsstudie zeigt, dass es unter verschiedenen Präparaten mit dem Wirkstoff Ibuprofen, DL-Lysinsalz in Abhängigkeit von der Galenik Unterschiede im Lösungsverhalten geben kann. Untersucht wurden Dolormin® Extra, Ibu-LysinHEXAL®, Ibuflam® Lysin sowie IBU-LYSIN-ratiopharm®, jeweils in der Dosierung 400 mg Ibuprofen (als 684 Ibuprofen, DL-Lysinsalz) pro Filmtablette.

 

Messungen erfolgten unter drei verschiedenen pH-Werten: 1,3 (Simulation einer Einnahme auf nüchternen Magen), 4,5 (Simulation einer Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit) und 7,0 (Kontroll-Simulation Wasser), da das Lösungsverhalten von Ibuprofen und seinen Salzen unter anderem vom pH-Wert des Magens abhängt. Dieser fällt unterschiedlich aus, je nachdem, ob der Magen sich in nüchternem Zustand (niedriger pH-Wert) befindet oder durch eine Mahlzeit gefüllt ist (höherer pH-Wert) (11). Bei In-vitro-Freisetzungsstudien ist es daher wichtig, diese physiologisch Bedingungen auf möglichst realistische Art und Weise abzubilden (12).

 

Gemessen wurde der Prozentsatz des gelösten Wirkstoffes Ibuprofen von je sechs Filmtabletten in einer Lösungsapparatur mit 50 Umdrehungen je Minute. Messzeitpunkte waren jeweils nach 0, 5, 10, 15, 20, 30, 60 und 90 Minuten. Dies entspricht der Empfehlung der FDA, bei schnell freisetzenden Produkten Messintervalle von 5 bis 10 Minuten anzusetzen (12). Das arithmetrische Mittel des freigesetzten Wirkstoffes aus den sechs Filmtabletten jedes Präparates wurde zu jedem der oben genannten Messzeitpunkte errechnet.

 

Ergebnisse

 

Alle Ibuprofen-Lysin-Zubereitungen zeigten ein unterschiedliches Lösungsverhalten untereinander und in Abhängigkeit vom pH-Wert. Bei einem der Nüchterneinnahme entsprechenden pH-Wert von 1,3 variierten nach 20 Minuten die Lösungsraten der betrachteten Präparate (11 bis 22 Prozent). Die Lösungsrate bei einem pH-Wert von 4,5, der die Einnahme mit einer Mahlzeit simuliert, erreichte Werte von 32 Prozent bis 68 Prozent. Das schnellste Lösungsverhalten der geprüften Ibuprofen-Lysin-Zubereitungen zeigte unter allen pH-Werten die Dolormin® Extra-Filmtablette. Sie erreichte im Vergleich zu den anderen Präparaten über die ersten 20 Minuten mit 68 Prozent beim pH-Wert von 4,5 und 22 Prozent beim pH-Wert von 1,3 die beste Lösungsrate (Abbildungen 1 und 2).

Wie die Studie zeigt, sind gerade die ersten 20 Minuten entscheidend für die Lösung des Ibuprofens, denn nach 20 Minuten fallen alle Produkte beim pH-Wert von 1,3 (Abbildung 1) und beim pH-Wert von 4,5 (Abbildung 2) im Gegensatz zum pH-Wert von 7,0 (Abbildung 3) wieder aus. Dies hat seinen Grund im pH-abhängigen Lösungsverhalten von Ibuprofen. Das Lysinsalz des Ibuprofens ist in Medien mit einem pH-Wert von über 5,0 gut löslich. Bei einem niedrigeren pH-Wert, zum Beispiel bei pH unter 4,5, ist Ibuprofen zur freien Säure protoniert, die eine Löslichkeit von unter 0,1 mg/ml hat. Bei einem pH-Wert von unter 2,0 geht Ibuprofen kaum noch in Lösung. Die theoretische Konzentration des Ibuprofens in Medien dieser pH-Werte wird bei 0,22 mg/ml vermutet.

 

Die Ergebnisse zeigen einen deutlichen initialen Anstieg der gelösten Ibuprofen-Mengen aufgrund der Salzbindung. Diese ist beim pH-Wert von 1,3 niedriger als beim pH-Wert von 4,5. Da es sich bei der In-vitro-Untersuchung um ein geschlossenes System handelt, ist es nicht verwunderlich, dass im Gegensatz zum Lösungsverhalten im neutralen Bereich (Wasser) das Ibuprofen in den physiologischen, sauren pH-Bereichen wieder ausfällt.

 

Lösungsverhalten und Wirkeintritt


Eine schnellere Löslichkeit oral applizierter Arzneimittel im Magen – im physiologischen Bereich zwischen den pH-Werten 1,3 und 4,5 – lässt erfahrungsgemäß erwarten, dass es zu einer schnelleren Resorption kommt und damit maximale Plasmaspiegel schneller erreicht werden können. Ein systematischer Review von Pharmakokinetik- Daten oraler Ibuprofen-Zubereitungen (30 Studien, 1015 Probanden) zeigte, dass maximale Plasmakonzentrationen von schnell wirksamen Formulierungen im Median in unter 50 Minuten erreicht wurden (29 bis 35 Minuten bei Arginin-, Lysin- und Natriumzubereitungen) (2). Für feste, normal freisetzende Darreichungsformen mit Ibuprofensäure als Wirkstoff werden maximale Plasmalevel innerhalb von einer bis zwei Stunden nach oraler Gabe erzielt (13).

Hier zeigt sich der Vorteil von Ibuprofen-Lysin-Kombinationen im Vergleich zu reinen Ibuprofen-Präparaten: Im lebenden Organismus kommt es, nachdem Ibuprofen aus dem Lysinsalz in Lösung gegangen ist, zu einer Oberflächenvergrößerung des Wirkstoffes im Magen und damit verbunden zusätzlich zur rascheren Weiterleitung des sich in Lösung befindlichen Wirkstoffes in den Darm. Bei Ibuprofen, das sowohl im Magen als auch im Darm resorbiert wird, kann die schnellere Lösung des Ibuprofens aus der Salzform klinisch relevante Unterschiede für den Wirkeintritt bedeuten (14). Bekannt ist, dass Ibuprofen-Plasmalevel mit dem Wirkeintritt korrelieren. So geht man heute davon aus, dass die analgetische Wirkung von Ibuprofen bei Plasmaspiegeln zwischen 5-10 μg/ml beginnt (15).

 

Fazit für die Praxis

 

Die Ergebnisse der vorgestellten In-vitro-Freisetzungsstudie bestätigen: Bioäquivalente Ibuprofen-Lysin-Präparate unterscheiden sich in ihrem Lösungsverhalten. Laut der Studie löst sich Dolormin Extra bei der Simulation einer Nüchtern-Einnahme (pH-Wert = 1,3) und einer Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit (pH-Wert = 4,5) schneller als die untersuchten Generika- Präparate. Dadurch lässt sich ein Vorteil von Dolormin Extra gegenüber bioäquivalenten Präparaten ableiten: Produkte, die sich besonders schnell auflösen, können schneller resorbiert werden. Dies wiederum sorgt für eine schnellere Anflutung im Plasma. Ein damit möglicherweise verbundener beschleunigter Wirkeintritt ist wichtig, da Patienten schnell von Schmerz befreit sein wollen. Außerdem geraten sie bei schneller Schmerzlinderung weniger in die Versuchung der Remedikation. /

Kontakt

Dr. Birgit Weuffel

Johnson & Johnson GmbH

Johnson & Johnson Platz 2

41470 Neuss

www.jnjgermany.de

E-Mail: bkrall@its.jnj.com

Mehr von Avoxa