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Apixaban

Weniger Thrombosen nach Operationen

21.06.2011
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Von Brigitte M. Gensthaler, München / Mitte Juni kam das dritte peroral bioverfügbare Antikoagulans auf den Markt: Apixaban. In Studien wirkte es vergleichbar gut oder besser als das niedermolekulare Heparin Enoxaparin, löste aber weniger Blutungen aus.

Wie seine Vorläufersubstanzen Rivaroxaban und Dabigatran erhielt der Neuling zunächst die Zulassung zur Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) bei Erwachsenen nach geplanten Hüft- oder Kniegelenkersatzoperationen (Eliquis®, Bristol-Myers Squibb und Pfizer Pharma). Studien zur Schlaganfallprophylaxe bei Patienten mit Vorhofflimmern laufen aber bereits oder stehen vor dem Abschluss.

Mehr als 100 000 Patienten erleiden pro Jahr in Deutschland eine VTE, erklärte Professor Dr. Rupert Bauersachs, Direktor der Medizinischen Klinik IV am Klinikum Darmstadt, bei der Einführungspressekonferenz in München. »Erhalten Patienten nach großen orthopädischen Operationen keine Thromboseprophylaxe, bekommen mehr als 60 Prozent eine VTE.« In der Allgemeinchirurgie seien es immerhin 10 bis 40 Prozent. Daher ist die prophylaktische Gabe von Anti-koagulanzien, meist niedermolekulare Heparine, heute Standard nach großen Operationen. Neue orale Antikoagulanzien könnten ihnen den Rang ablaufen.

 

Wichtige Zielmoleküle der neuen Arzneistoffe in der Gerinnungskaskade sind Faktor Xa, an dem Rivaroxaban und Apixaban ansetzen, sowie Faktor IIa (Thrombin), an dem Dabigatran angreift (siehe Tabelle). Apixaban ist ein reversibler, direkter und hoch selektiver Inhibitor des aktiven Zentrums von Faktor Xa. Dies reduziert die Spaltung von Prothrombin zu Thrombin und in der Folge die Umwandlung von Fibrinogen in Fibrin, das für die endgültige Bildung eines Thrombus verantwortlich ist. Dabei hemmt der Wirkstoff sowohl freien als auch in Blutgerinnseln gebundenen Faktor Xa. Zudem hemmt er die durch Thrombin induzierte Thrombozytenaggregation.

Pharmakodynamik und -kinetik der oralen Antikoagulanzien im Vergleich; Angaben laut Fachinformationen

Parameter Dabigatran Rivaroxaban Apixaban
Target Faktor IIa Faktor Xa Faktor Xa
Bioverfügbarkeit (Prozent) 6,5 80-100 50
T max (h) 0,5-2 2-4 3-4
Halbwertszeit (h) 14-17 7-11 circa 12
Renale Elimination (Prozent) 85 66 27
Prodrug ja nein nein
mögliche Interaktionen über p-Glykoprotein p- Glykoprotein und Cytochrom-P450 3A4
Dosierung zur VTE-Prophylaxe einmal täglich 220 mg einmal täglich 10 mg zweimal täglich 2,5 mg
Behandlungsbeginn nach Operation (h) 1-4 6-10 12-24

»In Studien war die zweimal tägliche Gabe von 2,5 mg Apixaban wirksamer als einmal täglich 5 mg«, berichtete Bauersachs. Für den Ablauf in der Klinik sei es praktisch, dass die erste Einnahme 12 bis 24 Stunden postoperativ erfolgen soll; man könne somit generell am Tag nach der Operation beginnen. Da die Resorption nicht pH-abhängig erfolgt, könne der Patient den Arzneistoff unabhängig von den Mahlzeiten einnehmen. Nach einer Hüftoperation sollen die Patienten das 32 bis 38 Tage lang tun, nach Knieoperationen 10 bis 14 Tage.

 

Zulassungsrelevante Studien

 

Das neue Antikoagulans wurde in Europa bei mehr als 8460 Patienten mit Hüft- oder Kniegelenkersatzoperationen geprüft.» Dabei erfolgte die erste perorale Gabe 12 bis 24 Stunden nach Wundverschluss«, berichtete Professor Dr. Andreas Kurth, Direktor der Klinik für Orthopädie der Universität Mainz. In den zulassungsrelevanten Advance-2- und -3-Studien bekamen die Patienten entweder zweimal täglich 2,5 mg Apixaban oral oder einmal täglich 40 mg Enoxaparin subkutan. Das orale Medikament verhinderte VTE in beiden Studien wirksamer als das Heparin, ohne die Blutungsrate zu erhöhen. Auch die Rate an unerwünschten Ereignissen war vergleichbar. In der Advance-1-Studie in den USA bekamen 3200 Patienten nach Kniegelenk-Operation zweimal täglich 2,5 mg Apixaban oder 30 mg Enoxaparin. Beide Wirkstoffe verhinderten VTE gleichermaßen, aber die Blutungsrate war unter Apixaban niedriger.

 

Kurth sah einen klaren Trend zum postoperativen Beginn der Thromboseprophylaxe, »sogar für Enoxaparin«. Derzeit werden niedermolekulare Heparine in Europa schon vor der Operation gespritzt. Alle drei oralen Antikoagulantien werden laut Zulassung erstmals einige Stunden nach der Operation gegeben (Tabelle). Es gebe bislang keine klaren Kriterien, welcher Wirkstoff für welchen Patienten eventuell besser geeignet sei, sagte der Arzt.

 

Wichtig: Bei den neuen oralen Antikoagulanzien ist kein Monitoring der Blutgerinnung nötig. Die INR-Werte können sich unter der Medikation verändern. »Die Werte streuen aber so breit, dass sie sich nicht zum Monitoring eignen«, betonte Bauersachs in der Diskussion. Der INR-Wert habe hier keine Aussagekraft. / 

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