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Ototoxische Arzneistoffe

Gefahr für Ohr und Gleichgewicht

30.05.2016
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Von Florian Maurer / Das Innenohr ist von zentraler Bedeutung für den Hör- und den Gleichgewichtssinn. Neben Umwelteinflüssen können auch Arzneistoffe das Innenohr schädigen. Apotheker ­sollten die klinisch wichtigsten ototoxischen Arzneistoffe kennen, um Symptome zuordnen und Schadeffekte minimieren zu können.

Das Innenohr ist ein filigranes und komplexes Organ, bestehend aus der Hörschnecke (Cochlea) und dem Gleichgewichtsorgan (Vestibularapparat). Für die Funktion des Hör- und des Gleichgewichtssinns ist das Innenohr entscheidend. Der Hörsinn ermöglicht die Wahrnehmung akustischer Signale aus der Umgebung und ist beim ­Menschen besonders wichtig für das Erlernen der Sprache und die Kommunikation. Der Gleichgewichtssinn ermöglicht eine sichere Orientierung und Bewegung im Raum. Da wir uns im Alltag ständig auf beide Sinne verlassen, wirkt sich eine Beeinträchtigung der Innenohrfunktion direkt auf die ­Lebensqualität aus.

Hörschnecke und ­Gleichgewichtssinn

 

In der Hörschnecke findet die Umwandlung von akustischen Signalen (Schall) in elektrische Impulse statt. Der Schall gelangt über den äußeren Gehörgang zum Trommelfell, das in Bewegung gesetzt wird. Diese mechanische Bewegung wird im Mittelohr über ein System aus winzigen Knochen auf das Innenohr übertragen und dabei verstärkt (Grafik 1).

 

Die Hörschnecke enthält Flüssigkeiten, überwiegend Perilymphe, in der die Druckwelle weiterwandert und je nach Frequenz zu einer Auslenkung in einem spezifischen Bereich der Basilarmembran führt, die die Hörschnecke durchspannt. Die Schwingungen werden durch die äußeren Haarzellen in diesem Bereich verstärkt. Sie verfügen über das kontraktile Protein Prestin, das ihnen die aktive Bewegung ihrer ­Zilien ermöglicht.

 

Die so verstärkten mechanischen Schwingungen werden von den inneren Haarzellen registriert und in ein elektrisches Signal umgewandelt. Die elektrischen Impulse laufen über den Hörnerv ins zentrale Nervensystem und werden dort verarbeitet.

 

Der zweite Teil des Innenohrs, das Gleichgewichtsorgan, setzt sich aus den Bogengängen und den Makula­organen zusammen. Mithilfe der drei annähernd senkrecht zueinander stehenden Bogengänge werden Dreh­bewegungen des Kopfs in allen drei ­Dimensionen wahrgenommen.

 

Die Makula­organe dienen dazu, die Kopfstellung im Raum zu erkennen und Beschleunigungen und Verzögerungen in der Horizontalen, zum Beispiel Anfahren im Auto, und der Vertikalen, zum Beispiel im Fahrstuhl, zu registrieren. Auch hier kommt es zur Bewegung von Flüssigkeiten und einer Umwandlung mechanischer Reize in elektrische Signale durch Haarzellen.

 

Ototoxizität

 

Unter dem Begriff Ototoxizität versteht man die Störung der Funktion des Innenohrs durch Einwirkung von chemischen, biologischen oder physikalischen Noxen. Diese Störung kann reversibel oder irreversibel sein und sowohl das Hörorgan (Cochleotoxizität) als auch das Gleichgewichtsorgan (Vestibulotoxizität) betreffen. Klinische ­Folgen sind Hörstörungen, Tinnitus und Schwindel (1).

Als Auslöser stehen chemische Sub­stanzen im Vordergrund, insbesondere Arzneistoffe (Tabelle 1). Auch Gefahrstoffe ohne pharmakologische Wirkung spielen eine Rolle. Als biologische Ursachen kommen Viren und Bakterien infrage, besonders bei Innenohrinfektionen. Physikalische Noxen sind vor allem Lärm und energiereiche Strahlung, wie sie bei der Bestrahlung von Tumoren eingesetzt wird. Bei einer Lärmexposi­tion ist neben der Lautstärke auch die Dauer entscheidend. So kann es bereits bei einem dauerhaften Geräuschpegel von 85 Dezibel (dB) zu Hörschäden kommen, was etwa dem Lärm einer stark befahrenen Straße entspricht (2).

 

Bekannt ist, dass sich verschiedene Noxen in ihrer ototoxischen Wirkung gegenseitig verstärken können. Bei einer arbeitsmedizinischen Gefährdungsbeurteilung wird zum Beispiel die Kombination von ototoxischen Substanzen und Lärmbelastung berücksichtigt (1, 3).

 

Die Angaben in der Literatur zur Inzidenz ototoxischer Nebenwirkungen von Arzneimitteln variieren stark; zu viele Faktoren wie Art des Arzneistoffs, Dosierung, Dauer der Anwendung und Begleiterkrankungen spielen eine Rolle. Am besten untersucht sind Cisplatin und Aminoglykosid-Antibiotika. In einer Studie aus dem Jahr 1999 mit 370 Patienten (4) wurde bei 33 Prozent der Patienten unter einer Therapie mit Aminoglykosiden und bei 71 Prozent unter Cisplatin eine beginnende Schädigung des Hörvermögens festgestellt. Vergleichbare Ergebnisse wurden auch in späteren Untersuchungen beobachtet (6, 7), während ältere Quellen niedrigere Zahlen anführen. Diese beziehen sich oft nur auf stärker ausgeprägte und vom Patienten bereits wahrnehmbare Symptome (8). In der Regel ist ­anfangs nur die Wahrnehmung hoher Frequenzen oberhalb des menschlichen Sprachbereichs vermindert, was zunächst oft unbemerkt bleibt.

 

Mit audiometrischer Diagnostik können subklinische Hörstörungen frühzeitig erkannt werden, bevor erste subjektiv wahrnehmbare Symptome wie Tinnitus und leichter Hörverlust auftreten (1, 4, 5). Ist das Gleichgewichtsorgan betroffen, kommt es zu Schwindel, Übelkeit und Balancestörungen. Seit einigen Jahren sind präzise Methoden zur Vestibularisdiagnostik verfügbar, die eine bessere Erkennung, Differenzierung und Verlaufskontrolle der Symptome ermöglichen. Daher kann mit wertvollen neuen Erkenntnissen zur Vestibulotoxozität gerechnet werden (1, 9, 10).

 

Aminoglykoside

 

Zu den Aminoglykosiden zählen die ­älteren Substanzen Streptomycin, ­Kanamycin und Neomycin, wobei die letzteren beiden nur noch topisch angewendet werden, sowie neuere Wirkstoffe wie Gentamicin, Tobramycin und Amikacin. Aminoglykoside sind unter anderem hocheffektiv bei schweren Infektionen mit Enterobakterien, Staphylokokken und Pseudomonas aeru­ginosa. Sie werden meist mit einem ­anderen Antibiotikum kombiniert, insbesondere mit Beta-Lactamen, da hier eine synergistische Wirkung auftritt.

 

Aminoglykoside werden im Magen-Darm-Trakt nicht resorbiert und müssen für eine systemische Verfügbarkeit parenteral verabreicht werden. Da die Ausscheidung praktisch unverändert über die Nieren erfolgt, hängt der Serumspiegel neben der applizierten Dosis wesentlich von der Nierenfunktion ab (11). Die Einhaltung spezifischer Grenzdosen für jedes Aminoglykosid ist der wichtigste Faktor, um eine Ototoxizität zu vermeiden (8).

Auch verschiedene Applikationsschemata wurden untersucht. So lässt sich zwar durch die einmal tägliche Gabe die Inzidenz ototoxischer Nebenwirkungen nicht direkt senken; diese ermöglicht jedoch eine einfachere Kon­trolle der Serumspitzenspiegel. Da die antibakterielle Wirkung genauso effektiv ist wie bei einer Aufteilung der ­Tagesdosis auf mehrere Gaben, ist die einmal tägliche Gabe vorteilhaft (12).

 

Die Ototoxizität der Aminoglykoside beruht auf mehreren Mechanismen (Grafik 2). Über den Blutstrom gelangen sie rasch ins Innenohr und reichern sich in den Haarzellen an. Aminoglykoside können durch einen spezifischen Transduktionskanal, der auf den Zilien der Haarzellen sitzt und sich durch Bewegung öffnet, in die Zellen gelangen. Aufgrund elektrischer Ladungen an der zytosolischen Seite des Kanals können sie die Zellen auf diesem Weg aber nicht mehr verlassen und reichern sich an. Die Substanzen selbst sind nicht ­direkt ototoxisch, können aber Komplexe mit Metallionen bilden, insbesondere mit Eisenionen. Die Chelat-Komplexe katalysieren die Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), die oxidative Schäden an verschiedenen Zellstrukturen verursachen und letztlich zum Zelluntergang führen.

 

Zudem interagieren Aminoglykoside mit verschiedenen Ionenkanälen und Rezeptoren. Die Auswirkungen sind im Detail noch nicht geklärt.

 

Betroffen von der toxischen Wirkung sind in erster Linie die äußeren Haarzellen der Cochlea und die vestibulären Typ-I-Haarzellen. Erste Anzeichen von Ototoxizität können bereits etwa vier Stunden nach Applikation in Form eines Tinnitus auftreten. In der Regel treten die Symptome erst mehrere Tage nach Therapiebeginn auf, je nach Therapiedauer aber auch erst nach dem Absetzen. Der Grund ist, dass das Absinken der Aminoglykosid-Spiegel in der Innenohrflüssigkeit im Vergleich zum Serum verzögert erfolgt. Im Tiermodell konnten selbst nach mehr als 30 Tagen noch Aminoglykosid-Konzentrationen von 10 Prozent des Spitzenwerts nachgewiesen werden (7, 13-15). Die Hörschäden sind ­irreversibel.

 

Platinhaltige ­Chemotherapeutika

 

Platinhaltige Chemotherapeutika wie Cisplatin, Carboplatin und Oxaliplatin werden bei zahlreichen Tumorerkrankungen, zum Beispiel Ovarial-, Bronchial- und Hodentumoren, eingesetzt.

 

Die Ototoxizität beruht nicht auf den zytostatischen Mechanismen, denn ausdifferenzierte Zellen im Innenohr teilen sich nicht mehr. Als ge­sichert gilt, dass es durch Cisplatin in den äußeren Haarzellen und benachbarten Geweben zu einer Störung des Antioxidanziensystems kommt. Durch ­Aktivierung verschiedener Enyzme, besonders NOX3, kommt es zur vermehrten Bildung von ROS und in der Folge zum Zelltod (Grafik 2) (1, 15-17).

 

Zunächst sind jene Haarzellen vom Untergang betroffen, die für die Wahrnehmung hoher Frequenzen zuständig sind. Warum, ist noch nicht geklärt. Mit zunehmender Dosis und Therapiedauer betreffen die Schäden immer mehr die tieferen Frequenzen. Durch eine geringere Anreicherung im Innenohr sind Carboplatin und Oxaliplatin deutlich weniger ototoxisch als Cisplatin (Tabelle 2). Jedoch unterscheiden sie sich in ihren Indikationsgebieten und sind somit nicht immer eine Alternative (16, 18).

Tabelle 1: Ursachen einer Ototoxizität (Beispiele)

Ursache Agens Beispiele
chemisch Arzneistoffe Aminoglykoside, platinhaltige Zytostatika, Schleifendiuretika, NSAID
Gefahrstoffe Toluol, Styrol, Ethylbenzol, Kohlenmonoxid, Blei, Quecksilber, Kohlenstoffdisulfid
Genussmittel Tabak, chininhaltige Lebensmittel, Drogen
biologisch Viren Masern-, Mumps-, Influenzaviren
Bakterien Pneumokokken, Meningokokken, Borrelien
physikalisch Strahlung ionisierende Strahlung (Radioonkologie)
Lärm Verkehrs-, Maschinenlärm

Schleifendiuretika

 

Schleifendiuretika gehören heute zur Standardtherapie der Herz- und Niereninsuffizienz sowie der arteriellen Hypertonie. Sie erzielen ihre diuretische Wirkung vor allem im dicken aufsteigenden Teil der Henle-Schleife im Nephron durch reversible Blockade des Na+-K+-2Cl--Cotransporters. Ein ähnlicher Transporter wird auch im Innenohr exprimiert und ist dort an der ­Aufrechterhaltung des elektrischen ­Potenzials beteiligt, das für die Umwandlung des mechanischen Impulses (Schall) in ein elektrisches Signal nötig ist. Wird dieser Transporter blockiert, kommt es zu einer reversiblen Hörminderung und Tinnitus.

 

Zusätzlich kommt es zur Reduktion des Blutflusses in einigen Bereichen des Innenohrs durch Interaktionen mit zytosolischen Second-Messenger-Systemen. Die resultierende Ischämie schädigt die Barrierefunktion des Endothels, wodurch ein Übertritt anderer ototoxischer Substanzen wie Aminoglykoside oder Cisplatin aus dem Plasma in die Endolymphe möglich wird. So können diese Stoffe die sensiblen Haarzellen leichter erreichen und schädigen. Untersuchungen an Tieren zeigen, dass dieser Effekt etwa 90 Minuten nach der Gabe von Furosemid auftritt und sich die Barriere innerhalb von zwölf Stunden wieder regeneriert.

 

Die ototoxische Wirkung der Schleifendiuretika selbst ist in der Regel pas­sager. Jedoch sollte ihre potenzierende Wirkung auf die Ototoxizität anderer Substanzen beachtet und eine zeitgleiche Gabe vermieden werden (9, 19).

 

Chinin

Chinin ist ein Antimalariamittel mit bekannter Ototoxizität. Heute wird es aufgrund der wachsenden Verbreitung von Chloroquin-resistenten Stämmen von Plasmodium falciparum wieder vermehrt eingesetzt. Bei den üblichen Tagesdosen von 1,5 bis 2 g kommt es bei den meisten Patienten zu einem ­vorübergehenden Anstieg der Hörschwelle von etwas über 10 dB, was etwa wie das Tragen von einfachen Ohrstöpseln aus Schaumstoff empfunden wird. Dieser Effekt ist in der Regel vollständig reversibel.

 

Der Pathomechanismus ist nicht vollständig geklärt, umfasst aber die Blockade verschiedener Kaliumkanäle und reduziert die Motilität der äußeren Haarzellen.

 

In Industriestaaten wird Chinin auch zur Prophylaxe und Therapie nächtlicher Wadenkrämpfe eingesetzt. Wegen seltener, aber potenziell gefährlicher Neben- und Wechselwirkungen ist es in einigen Ländern dafür nicht mehr zugelassen. In Deutschland unterliegt es seit April 2015 der Verschreibungspflicht. Mit 0,2 bis 0,4 g Chininsulfat täglich liegen die Dosierungen deutlich unter denen der Malariatherapie. Subjektiv wahrnehmbare ototoxische Effekte treten daher nur sehr ­selten auf.

 

Dennoch zeigen Untersuchungen an gesunden Probanden, dass bereits 0,3 g Chininsulfat zu einem reversiblen Hörverlust im Hochfrequenzbereich führt, der im Alltag unbemerkt bleibt. Daher sollte eine Einnahme vermieden werden, wenn der Patient zeitgleich andere ototoxische Arzneistoffe erhält.

 

Zu bedenken ist ferner, dass auch verschiedene Getränke Chinin enthalten. Die höchsten Gehalte wurden in Tonic Water mit 75 mg/l gemessen (9, 20-22).

 

Analgetika und nicht ­steroidale Antirheumatika

 

Hohe Dosen von Acetylsalicylsäure (2 bis 3 g pro Tag) können Tinnitus auslösen und das Hörvermögen schädigen. Dies äußert sich in einer reduzierten und veränderten Wahrnehmung von Schall auf beiden Ohren (8). Die Symptome treten rasch nach der Einnahme auf und können daher auch als Warnzeichen für eine Salicylatvergiftung dienen. In der Regel erholt sich das Hörorgan innerhalb von 24 bis 72 Stunden.

Tabelle 2: Arzneistoffe mit gut beschriebener Ototoxizität, die für den klinischen Alltag relevant sind

Substanzklasse Arzneistoff (Beispiele) ototoxische Wirkung reversibel
Aminoglykoside Gentamicin cochlear- und vestibolutoxisch nein
platinhaltige Chemotherapeutika Cisplatin cochleartoxisch >> vestibolutoxisch nein
Schleifendiuretika Furosemid Hörstörungen ja
NSAID Acetylsalicylsäure Tinnitus, Hörstörungen, Schwindel ja
Chinolinalkaloide Chinin Hörstörungen ja

Auch bei moderaten ASS-Dosierungen kann es zu Ototoxizität kommen. Die Symptome entwickeln sich dann langsam und können trotz fortgesetzter Therapie wieder verschwinden (3, 23).

 

Der Pathomechanismus beruht auf der Hemmung der COX im Innenohr und einem damit verbundenen Anstieg an Leukotrienen sowie einem Abfall an Prostaglandinen. Dies führt zur Vasokonstriktion der Kapillaren und verminderten Durchblutung der äußeren Haarzellen sowie einer gestörten Signaltransduktion (24). Es gibt kaum gute Daten zu anderen NSAID, wie ein systematischer Review aus dem Jahr 2015 darlegt (25). Aufgrund des Wirkmechanismus liegt es nahe, dass ähnliche Auswirkungen auf das Innenohr zu erwarten sind.

 

Paracetamol kann eine geeignete Alternative sein, da dessen Ototoxizität sehr gering ist. Sie kann aber durch ­Opioide verstärkt werden, auch wenn diese selbst nicht ototoxisch sind. Der genaue Pathomechanismus ist nicht bekannt, aber hohe Dosen der Kombination von Paracetamol und Opioiden können zu schwerem Hörverlust führen und sollten daher vermieden werden (26, 27). Generell ist eine dauerhafte Einnahme von OTC-Schmerzmitteln wie ASS, Ibuprofen und Naproxen, neben zahlreichen anderen Nebenwirkungen, auch mit einem erhöhten Risiko für Hörschäden verbunden (28).

 

Vielfältige Risikofaktoren

 

Besonders hoch ist das Risiko für Innenohrschäden, wenn mehrere potenziell schädigende Einflüsse zusammenkommen. Dies ist zum Beispiel bei einer ­Bestrahlung des Schädels (mit mehr als 30 Gy) und gleichzeitiger Lärmexposi­tion der Fall.

 

Besondere Risikofaktoren sind generell hohe Tagesdosen und eine hohe kumulative Gesamtdosis von ototoxischen Arzneistoffen. Auch das Alter des Patienten spielt eine wichtige Rolle. Kinder unter fünf Jahren sind aufgrund des sich noch entwickelnden Hörsinns gefährdet, ebenso alte Menschen, da hier meist ein altersbedingter Hör­verlust vorliegt. Häufig ist bei älteren Patienten auch die Nierenfunktion beeinträchtigt und folglich die renale ­Elimination ototoxischer Arzneistoffe reduziert. Eine gewisse Dehydrierung ist ein weiterer Risikofaktor (1, 3, 9).

Weitere ungünstige Faktoren sind eine Hypoalbuminämie und ein niedriger Hämoglobinwert, die häufig bei Krebspatienten zu beobachten sind (17). Ist das Gehör bereits vorgeschädigt und sind klinische Symptome wie Tinnitus oder Schwindel bekannt, muss die Indikation besonders streng gestellt werden.

 

Auch genetische Risikofaktoren sind bekannt. So ähneln die mitochondrialen Ribosomen von Menschen mit einer Mutation des 12S-rRNA-Gens den bakteriellen Ribosomen sehr. Da diese die Zielstruktur der Aminoglykoside darstellen, richtet sich die toxische Wirkung dann auch verstärkt gegen menschliche Zellen. Bei Gabe von Aminoglykosiden kommt es zum raschen und vollständigen Hörverlust. Die Prävalenz liegt bei Menschen europäischer Abstammung bei etwa 1:500. Da mitochondriale DNA über die mütterliche Linie vererbt wird, kann eine Familienanamnese hilfreich sein (1, 28, 29).

 

Klinisches Management

 

Vor Anwendung stark ototoxischer Substanzen wie Aminoglykosiden und Cisplatin sollte der Patient audiometrisch untersucht werden, wenn es die klinische Situation erlaubt. Je mehr ­Risikofaktoren bestehen, desto eng­maschigere Kontrollen sind angezeigt. Um das Risiko ototoxischer Effekte zu reduzieren, sollte die Dosierung an die Nierenfunktion angepasst werden. Aminoglykoside sollten einmal täglich und mit einem therapeutischen Drug-Monitoring gegeben werden. Dabei ist auf die Einhaltung der Grenzen für die kumulativen Gesamtdosen der jeweiligen Substanz zu achten (1, 9).

 

Im Audiogramm wird die Schwelle für die Schallintensität ermittelt, ab der ein Patient einen Ton mit einer bestimmten Frequenz wahrnehmen kann. Mit der Testung spezifischer standardisierter Frequenzen lassen sich sehr früh erste Anzeichen eines Hör­verlusts erkennen (30).

 

Eine objektive Methode, um Veränderungen der äußeren Haarzellen frühzeitig zu erkennen, ist die Messung der otoakustischen Emission. Dabei wird mit hochempfindlichen Mikrofonen der Schall gemessen, der durch die aktiven Bewegungen der äußeren Haarzellen entsteht. So können auch Säuglinge und Menschen mit eingeschränktem Bewusstsein ­untersucht werden.

 

Eine frühe Erkennung ototoxischer Effekte ist wichtig, um den auslösenden Arzneistoff – wenn möglich – ­zeitnah absetzen zu können. Das gilt besonders für Substanzen, die eine ­reversible Ototoxizität verursachen. Sind irreversible Schäden am Innenohr eingetreten, kann man nur noch symptomatisch behandeln, da sich untergegangene Haarzellen nicht mehr regenerieren. Bei erhaltener Restfunktion helfen Hörgeräte, bei sehr schwerem Hörverlust können Cochlearimplantate eingesetzt werden (9, 17).

 

Antioxidanzien als ­Gehörschutz

Es gab zahlreiche Versuche, um der Ototoxizität speziell von Aminoglykosiden und Cisplatin entgegenzuwirken. Da diese Nebenwirkung hauptsächlich über die Bildung von ROS zustande kommt, liegt es nahe, diese durch Gabe von Antioxidanzien abzufangen.

 

Hierfür wird zum Beispiel N-Acetylcystein (NAC) eingesetzt. Es unterstützt die Bildung des körpereigenen Antioxidans Glutathion, das bei der ­Reaktion mit ROS verbraucht wird. ­Einige Studien zeigen tatsächlich einen schützenden Effekt bei Patienten mit schweren Nierenerkrankungen, die mit Aminoglykosiden behandelt werden, ohne deren therapeutische Wirkung zu reduzieren. Da kaum mit Nebenwirkungen zu rechnen ist, kann der Einsatz von NAC hier erwogen werden. Große klinische Untersuchungen mit einem erweiterten Patientenkollektiv sind wünschenswert (31, 32).

 

Der Wirkstoff Amifostin ist zur ­Reduktion der Nephrotoxizität von ­Cis­platin zugelassen. Über eine Thiol­gruppe wirkt er als Radikalfänger; daher könnte auch der Einsatz zum Schutz des Innenohrs plausibel sein. Doch bisherige Studien am Patienten lieferten keine ausreichenden Daten, die einen routinemäßigen Einsatz zum Schutz vor Cisplatin-induzierter Ototoxizität zulassen (33, 34).

 

Ein ähnliches Wirkprinzip liegt dem Thiosulfat zugrunde. Erste Ergebnisse einer Phase-III-Studie (35) zeigen schützende Effekte vor Hörverlust bei Kindern, die mit Cisplatin behandelt ­werden. Jedoch scheint auch die Wirksamkeit gegen die Tumorerkrankung abzunehmen.

Beratung in der Apotheke

Der Offizinapotheker hat wenig Einfluss auf Therapien mit Cisplatin oder systemischen Aminoglykosiden. Jedoch kann er dazu beitragen, dass die gleichzeitige Einnahme weiterer ototoxischer Substanzen vermieden wird. Auch auf die Gefahr einer zusätzlichen Lärmbelastung sollte er den Kunden hinweisen. Hier können Ohrstöpsel helfen.

 

Von der topischen Anwendung von Aminoglykosiden im HNO-Bereich ist dringend abzuraten. Dies ist auch bei der Plausibilitätsprüfung von Rezepturen zu beachten. Die generelle Einnahme von Antioxidanzien zum Schutz des Gehörs kann nach derzeitigem Stand der Wissenschaft nicht empfohlen werden.

Um eine Abschwächung der therapeutischen Wirkung von Aminoglykosiden und Cisplatin durch Antioxidanzien zu umgehen, wurden diese lokal appliziert. Dies geschieht entweder durch direkte Injektion ins Innenohr oder durch Penetration durch das runde Fenster vom Mittelohr aus. So wird die systemische Verfügbarkeit weitgehend reduziert. Beide Methoden sind invasiv und mit hohem Risiko behaftet. Auch wenn einige Studien gute Effekte im Tiermodell zeigen, ist das Vorgehen beim Menschen derzeit nicht praktikabel (36).

 

Eine paradoxe Wirkung wurde für ASS beobachtet. Der Arzneistoff, der selbst ototoxisch ist, schützte in zwei klinischen Studien vor ototoxischen Nebenwirkungen einer Gentamicin-Therapie. ASS wurde dabei in Dosen von 1,5 g/d über sieben Tage beziehungsweise 3 g/d über 14 Tage eingesetzt. Derzeit gibt es noch keine Empfehlungen der Fachgesellschaften für den Einsatz von ASS in dieser Indika­tion. Der protektive Effekt wird einer antioxidativen Wirkung zugeschrieben (37, 38).

 

Ob sich die Ergebnisse möglicherweise auch auf Cisplatin übertragen lassen, wird derzeit in einer Phase-II-Studie untersucht. Anzumerken ist, dass in dieser Studie Omeprazol bereits prophylaktisch als Komedikation zu ASS verabreicht wird, um die Magenschleimhaut zu schützen (39).

 

Weiteres

 

Ein neuer protektiver Ansatz ist das sogenannte Preconditioning. Dabei wird vor der Medikamentengabe durch gezielte Schallstimulation Stress auf das Innenohr ausgeübt. Das induziert die Bildung von Hitzeschockproteinen, die empfindliche Zellstrukturen schützen können. Bei Mäusen scheint diese Strategie vor Aminoglykosid-induzierten Hörschäden zu schützen; überzeugende Daten vom Menschen fehlen aber noch (16). /

 

Literatur beim Verfasser

Der Autor

Florian Maurer studierte Pharmazie an der Ludwig-Maximilians-Universität in München und erhielt 2008 seine Approbation. Nach einem Jahr als wissenschaftlicher Mitarbeiter am Lehrstuhl für Pharmakologie der LMU ging er in die USA. Dort wurde er am ­Department Physiology and Biophysics der University of Colorado in Denver mit einer Arbeit zum Thema Schallverarbeitung im Hirnstamm promoviert. Seit 2014 arbeitet er als Krankenhausapotheker am Klinikums rechts der Isar.

 

Dr. Florian Maurer

Krankenhaus­apotheke des Klinikums rechts der Isar

Technische Universität München

Ismaninger Straße 22

81675 München

florian.maurer@mri.tum.de

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