Pharmazeutische Zeitung online
Nagelpilzinfektionen

Wirkstoffe in der Pipeline

21.05.2014
Datenschutz bei der PZ

Von Christina Lamers, Daniel Merk und Manfred Schubert-Zsilavecz /  Onychomykosen betreffen nach aktuellen Schätzungen 10 bis 30 Prozent der Weltbevölkerung. Zu den therapeutisch genutzten Antimykotika könnten in absehbarer Zukunft Benzoxaborole und neue Azol-Antimykotika hinzukommen, die sich aktuell in fortgeschrittenen Stadien der klinischen Prüfung befinden.

Eine alleinige topische Therapie der Onychomykose ist indiziert, wenn die distale Nagelplatte zu weniger als 50 Prozent befallen ist und keine Matrix­beteiligung vorliegt. In Deutschland sind für die topische Therapie Nagellacke mit den antimykotischen Wirkstoffen Amorolfin und Ciclopirox sowie ein Präparat mit dem Antimykotikum Bifonazol und Harnstoff zugelassen.

Benzoxaborole in der klinischen Entwicklung

 

Mit den Benzoxaborolen befindet sich eine interessante Wirkstoffklasse zur topischen Behandlung von Onycho­mykosen in später Phase der klinischen Entwicklung (Abbildung 1). Der Bor-haltige Heterozyklus ist ein für Arzneistoffe untypisches Strukturelement, allerdings für die antimykotischen Effekte dieser Wirkstoffklasse unverzichtbar. Tavaborol hemmt die Leucyl-tRNA-Synthase mit einem IC50-Wert von 2,1 μM. Da offenkettige, ringerweiterte oder Bor-freie Analoga inaktiv waren, ist offensichtlich die Benzoxaborolstruktur essenziell für die inhibitorische Aktivität dieser neuen Wirkstoffklasse (1, 2).

Die Hemmung der Leucyl-tRNA-Synthase bewirkt eine Störung der Proteinbiosynthese in Pilzen. Im Gegensatz zu klassischen Antimykotika, die die Zellwandsynthese von Pilzen hemmen, stellt die Hemmung der fungalen Pro­teinbiosynthese einen neuen Wirkmechanismus dar. Benzoxaborole zeigten in vitro gute antimykotische Wirksamkeit mit einem breiten Spektrum gegen Hefen, Schimmelpilze und Dermatophyten (1). Schon sehr früh wurde Tavaborol (AN-2690) mit seinem Target- Enzym, der Leucyl-tRNA-Synthase (aus Thermus thermophilus), cokristallisiert (Eintrag Proteindatenbank PDB: 2V0C). Die Auswertung der Kristallstruktur zeigt eine kovalente Bindung von Tavaborol an das terminale Adenosin der Leucyl-tRNA (Abbildung 2). Dieses Addukt hemmt die Leucyl-tRNA-Synthase durch Interaktion mit der katalytischen Bindetasche der editing site.

Aktuell befinden sich zwei Benzoxaborole in der klinischen Prüfung, wobei für Tavaborol bereits die FDA-Zulassung beantragt wurde. Das 5-Fluoro- 2,1-benzoxaborol-1(3H)-ol Tavaborol wird topisch auf den betroffenen Nagel appliziert und dringt tief in diesen ein. Der Wirkstoff zeigte keine Genotoxizität oder Kanzerogenität bei systemischer Applikation in Mäusen und Ratten über zwei Jahre (1, 3). Mit AN-2718 befindet sich ein weiteres Benzoxaborol in der frühen klinischen Entwicklung (Phase I abgeschlossen). Von Tavaborol unterscheidet sich AN-2718 nur durch den Substituenten in der 5-Position des zentralen Rings, wo sich bei AN-2718 statt eines Fluoratoms ein Chloratom befindet (1). Neben ihrer Verwendung als Antimykotika werden Benzoxaborole auch als Antibiotika und als Wirkstoffe gegen Malaria und Mycobakterien untersucht.

Azol-Antimykotika in der klinischen Entwicklung

 

Die Wirkung der Azol-Antimykotika beruht auf einer Hemmung der 14α-Demethylase (4), die für die Biosynthese von Ergosterol aus Lanosterol verantwortlich ist. Dadurch wird die Integrität und Funktionalität der Zellmembran beeinflusst, was letztlich in einer Hemmung des Pilzzellwachstums resultiert. Die bisher verfügbaren Azol-Antimykotika sind vor allem zur systemischen Therapie bei schweren Onycho­mykosen einzusetzen, da die Wirkstoffe bei topischer Applikation nur schlecht in das Nagelbett penetrieren. Bei systemischer Verwendung bestehen jedoch ein hohes Interaktionspotenzial und ein lebertoxisches Nebenwirkungsprofil. In der klinischen Entwicklung zur Therapie der Onychomykosen befinden sich die Azol-Wirkstoffe Posaconazol, Ravuconazol und Efinacon­azol (Abbildung 3).

Posaconazol und Ravuconazol wurden zur systemischen Therapie des Nagelpilzes klinisch untersucht. Posacon­azol konnte in einer Phase-II-Studie im Vergleich zu Terbinafin in einer Dosierung von 200 mg/Tag über 24 Wochen eine Überlegenheit in der kompletten Heilung des Nagels zeigen (54,1 Prozent im Vergleich zu 37,1 Prozent), in der Reduktion von nachweisbaren Pilzkulturen auf dem Nagel war es vergleichbar wirksam wie Terbinafin (70,3 Prozent). Auch Ravuconazol zeigte in der Dosis von 200 mg/Tag die höchste Wirksamkeit, erreichte jedoch bei einer Studiendauer von zwölf Wochen einen geringeren Therapieerfolg als Posaconazol von 46 Prozent (komplette Heilung des Nagels) beziehungsweise 59 Prozent (keine nachweisbaren Pilzkulturen).

 

Bemerkenswert in dieser placebokontrollierten Studie war die hohe Nebenwirkungsrate von 21 Prozent. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren abdominale Schmerzen und Kopfschmerzen (1).

 

Efinaconazol ist das erste Azol-Antimykotikum, das gezielt für die topische Applikation entwickelt wurde. In zwei klinischen Phase-III-Studien wurde die Wirksamkeit einer 10-prozentigen wässrigen Lösung bei einmal täglicher Anwendung bei Onychomykose demonstriert. Dabei lag nach 52 Wochen die Rate einer kompletten Heilung bei 17,8 Prozent beziehungsweise 15,2 Prozent im Vergleich zu 3,3 Prozent beziehungsweise 5,5 Prozent in der Vehikel-Gruppe. Bei 55,2 Prozent beziehungsweise 53,4 Prozent konnten nach 52 Wochen keine Pilze mehr nachgewiesen werden, im Vergleich dazu 16,8 Prozent beziehungsweise 16,9 Prozent in der Vehikel-Gruppe.

 

Die Sicherheit und Verträglichkeit der Efinaconazol-Formulierung war vergleichbar mit dem reinen Vehikel, wobei die auftretenden Nebenwirkungen mild bis moderat waren und es sich meist um lokale Dermatitis und Bläschen handelte (5). Im Vergleich zu den Studiendaten von Ciclopirox zeigt sich das Potenzial von Efinaconazol deutlich. Ciclopirox erreichte sowohl beim primären Endpunkt (komplette Heilung des Nagels) mit 5,5 Prozent bis 8,5 Prozent als auch beim sekundären Endpunkt (Rate der nachweisbaren Pilzkulturen) mit 34 Prozent deutlich niedrigere Erfolgsraten (6). /

 

Literatur bei den Verfasser

Pharmakon –Zeitschrift der DPhG

Haare, Schweiß und Nägel sind der Themenschwerpunkt der aktuellen Ausgabe von »Pharmakon«, der Zeitschrift für Mitglieder der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft (DPhG). Sie enthält neben dem hier vorgestellten Beitrag von Christina Lamers, Daniel Merk und Professor Dr. Manfred Schubert- Zsilavecz unter anderem Artikel über Arzneistoffe zur Behandlung von Hyper- und Hypotrichosen, medikamentöse und nicht medikamentöse Verfahren zur Haarentfernung, interdisziplinäres Management der Onychomykose sowie zu Haarausfall und Schweißproduktion.

 

»Pharmakon« erscheint sechsmal jährlich. Jede Ausgabe hat einen inhaltlichen Schwerpunkt, der in mehreren Beiträgen aus unterschied­lichen Perspektiven aufbereitet wird. Ein kostenloses Abonnement ist in der DPhG-Mitgliedschaft inbegriffen. Die Zeitschrift ist auch als Einzelbezug erhältlich. Weitere Informationen finden Interessierte auf www.pharmakon.info.

Für die Verfasser

Professor Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz, Institut für Pharmazeutische Chemie, Max-von-Laue-Straße 9, 60438 Frankfurt, E-Mail: Schubert- Zsilavecz(at)pharmchem.uni-frankfurt.de

 

Mehr von Avoxa