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Stratifizierte Medizin

Plädoyer für Biomarker

22.05.2012
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Von Theo Dingermann / Der Begriff Biomarker polarisiert: Für die einen sind sie die wichtigsten Treiber pharmazeutischer Entwicklungen. Für die anderen eine »Mogelpackung« zur Rechtfertigung höherer Therapiekosten. Forscher favorisieren den ersten Standpunkt. Warum, soll am Beispiel des Tyrosinkinasehemmers Imatinib deutlich gemacht werden.

Im Jahr 1845 beschrieben Virchow und Bennett eine Krankheit, die heute als chronische myeloische Leukämie (CML) bekannt ist (1, 2). Dank einer bahnbrechenden Entdeckung, dem von Nowell und Hungerford 1960 entdeckten Philadelphia-Chromosom, gilt die CML heute als Schrittmacher hinsichtlich Diagnostik und Therapie bösartiger Erkrankungen (3).

 

Molekular verbirgt sich hinter dem Philadelphia-Chromosom ein reziproker Austausch von Teilen der Chromosomen 9 und 22 (siehe dazu Abbildung). Dabei entsteht eine etwas größere Variante des Chromosoms 9 und mit dem Philadelphia-Chromosom eine sehr kleine Variante des Chromosoms 22. Durch die Fusion der Teile der Chromosomen 9 und 22 auf dem Philadelphia-Chromosom bildet sich an der Verbindungsstelle ein artifizielles Gen für eine Tyrosinkinase, dessen Produkt 1985 als die BCR-ABL-Kinase beschrieben wurde (4). Wie man heute weiß, ist die BCR-ABL-Kinase bei einer CML vielfach der entscheidende biochemische Motor der Krankheit. Damit ist diese Kinase ein nahezu idealer Biomarker – sowohl für die Diagnostik als auch für eine Therapieentscheidung.

Dass fehlregulierte Tyrosinkinasen eine Schlüsselrolle in der Physiologie von Tumorzellen spielen, wurde in den 1990er-Jahren bekannt. Sogleich begann die pharmazeutische Industrie, sich diesen neuen Zielstrukturen zu widmen, und es wurden große Programme aufgelegt, um Tyrosinkinase-Inhibitoren zu entwickeln. Eine der erfolgreichsten Substanzen aus diesen Programmen ist Imatinib. 2001 kam dieser Wirkstoff in den USA als Gleevec® in den Handel. Wenig später wurde er in Europa als Glivec® zugelassen.

 

Großen Anteil an der Entwicklung von Imatinib hatte der amerikanische Onkologe Brian Druker, der seinerzeit bei Novartis (damals noch Sandoz) Tyrosinkinase-Inhibitoren anforderte, um sie für den Einsatz bei CML-Patienten zu testen. Novartis zeigte sich damals distanziert, da aus Sicht des Unternehmens die Erkrankung für eine finanziell attraktive Wirkstoffentwicklung zu selten war. Zudem wurde den Tyrosinkinase-Inhibitoren mit großer Skepsis begegnet, da alle Wirkstoffe in der hoch konservierten ATP-Bindungstasche andocken, sodass mit inakzeptablen Nebenwirkungen gerechnet wurde.

 

Druker gelang es jedoch, einige Novartis-Wissenschaftler für seine Ideen zu begeistern. Gemeinsam gelang es ihnen, zu zeigen, dass die Substanz mit der Laborbezeichnung STI571, (später Imatinib) keineswegs unspezifisch Tyrosinkinasen hemmt. Während sie die Kinasen ABL, PDGFR, KIT und eben auch die BCR-ABL-Kinase zu hemmen vermochte, war sie inaktiv am Rezeptor für Insulin, am epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor EGFR, am Rezeptor für den Kolonie-stimulierenden-Faktor-1 (CSF-1-R), am Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor FGFR sowie an den Kinasen der JAK- und SRC-Familie. Zudem erwies sich die Substanz STI571 in einer 1998 begonnenen klinischen Phase-I-Studie als sehr effektiv. Bei praktisch allen 31 CML-Patienten führte sie innerhalb kürzester Zeit zu einer dramatischen Besserung der Blutbildwerte und wurde zudem recht gut vertragen – jedenfalls besser als die damals übliche Therapie mit alfa-Interferonen plus Cytarabin.

 

Bereits 12 Wochen nach Einleitung des Zulassungsverfahrens erteilte die amerikanische Zulassungsbehörde FDA Imatinib im Jahr 2001 die Zulassung für die Behandlung der chronisch myeloischen Leukämie. Mehrere große klinische Studien bestätigten in der Folge die Wirksamkeit.

 

Imatinib wirkt nur bei Philadelphia-Chromosom-positiven Leukämien und auch nur dann, wenn die BCR-ABL-Kinase das Tumorwachstum kontrolliert. Hier zeigt sich die Bedeutung eines Biomarkers. Zum einen muss der Biomarker in relevanter Konzentration nachweisbar sein. Zum anderen muss er aber auch in einer Form vorliegen, die für die Pathologie entscheidend ist. Es ist das zweite Kriterium, das oft zu wenig beachtet wird, weil es nicht einfach nachweisbar ist.

 

Bei der CML ist in den überwiegenden Fällen die durch das Philadelphia-Chromosom kodierte BCR-ABL-Kinase der regulatorische »Motor« der Krankheit. Bei den meisten soliden Tumoren sind die Verhältnisse oft wesentlich komplizierter, weshalb Biomarker in die Kritik geraten sind. Dabei liegt das Problem nicht bei den Biomarkern an sich. Vielmehr werden bessere Methoden gebraucht, um die teils enorm komplexen Änderungen in einer Tumorzelle aufzuzeigen und zu deuten. Hier gibt es bemerkenswerte Ansätze.

 

So setzt zum Beispiel die Gruppe um Professor Dr. Hans Lehrach, Direktor des Max-Planck-Instituts für Molekulare Genetik in Berlin, auf eine Kombination von Instrumenten der Genetik, Genomik und Systembiologie, um Vorhersagemodelle für die komplexen biologischen Netzwerke in gesunden und in maligne entarteten Zellen zu entwickeln (5). Aus ihren Daten hoffen die Wissenschaftler prädiktive Modelle ableiten zu können, die eine wichtige Rolle spielen, um einerseits unser Verständnis der Biologie im Allgemeinen zu verbessern. Andererseits werden aber derartige Modelle auch eine Schlüsselrolle einnehmen bei der Entwicklung einer neuen individualisierten Medizin und den hierfür erforderlichen zielgerichteten Therapien. Biomarker werden es sein, die derartige Vorhersagemodelle ganz entscheidend füttern werden.

 

All das ist zwar noch weit von der Kante eines Krankenbetts entfernt. Dies war es damals aber auch, als sich Brian Druker an Novartis wandte. / 

 

Literatur beim Verfasser

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