Ersatzdrogen als Drogenersatz

Ersatzdrogen als Drogenersatz

Von Matthias Bastigkeit

Ein wichtiger Weg aus der Sucht ist die Substitutionsbehandlung. Lange Zeit war es pharmakologisch still auf diesem Sektor. Nun kommt neuer pharmakologischer und politischer Wind in die Diskussion. Seit März ist mit Suboxone^® ein weiteres Substitutionsmittel auf dem Markt.

Häufig werden Substitutionsmittel als Ersatzdrogen bezeichnet. Dies diffamiert jedoch eine ganze Arzneistoffgruppe und den Verordner. Ziel ist es nicht nur, eine illegale gegen eine legale Substanz zu tauschen. Bei einer Suchterkrankung handelt es sich um eine chronisch-rezidivierende Erkrankung. Vorrangiges Ziel muss es sein, dass der Patient nicht nur von der Droge, sondern auch von seinem Substitutionsmittel »clean« wird.

In der sogenannten COBRA-Studie (Cost-Benefit and Risk Appraisal of Substitution Treatments) wurde untersucht, wie sich die Substanzen in der Routineversorgung opiatabhängiger Patienten bewähren. Bemerkenswert ist, dass Hausärzte oder kleinere Einrichtungen ähnlich gute Ergebnisse erzielen wie große Substitutionszentren. Die ermittelten Daten sprechen für einen unmittelbaren und forcierten Ausbau der Behandlungskapazitäten, um das zunehmende Ausmaß der Fehl- und Mangelversorgung dieser Patientengruppe abzubauen (1). Vor dem Hintergrund der europaweit sehr niedrigen Substitutionsraten plädierte der Leiter der COBRA-Studie, Professor Dr. Hans-Ulrich Wittchen, auf dem Suboxone Launch Symposium in Berlin für eine Ausweitung der Substitutionstherapie in Deutschland. »Seit 2003 ist Buprenorphin eine stark ansteigende, in einigen Aspekten bessere Therapiealternative«, so Wittchen.

Die hoffnungsstimmenden Resultate werden jedoch durch die Tatsache getrübt, dass alle Substitutionsmittel als Droge missbräuchlich verwendet werden können. Der Missbrauch kann auf unterschiedliche Arten erfolgen, indem der Patient:

eine andere Applikationsweise (intravenös, nasal) wählt

die Dosierung erhöht

das Medikament an andere Personen weitergibt

das Substitut auf dem Schwarzmarkt verkauft oder es zum Tausch für illegale Drogen verwendet.

Die Motive für den Missbrauch haben pharmakologische oder suchtverhaltensbedingte Gründe. Die orale Anwendung von Methadon oder die sublinguale von Buprenorphin sättigen zwar den Opiatspiegel auf und verhindern Entzugserscheinungen, die ersehnte übermäßige Euphorie bleibt jedoch aus. Zudem möchten viele nicht auf das Ritual der Vorbereitung und des Konsums verzichten. Es ist ein Unterschied, ob der Patient eine Kerze anzündet, seine Droge mit Ascorbinsäure im Löffel aufkocht, die Lösung durch Watte in eine Spritze aspiriert, seine Vene staut und die Lösung injiziert oder ob er eine Tablette lutscht. Würde es Rauchern nur um das Nicotin gehen, hätten entsprechende TTS die Zigarette längst verdrängt.

Neue Trends erfordern Umdenken

Als Substitutionsmittel sind in Deutschland derzeit Levomethadon (Polamidon^®), Methadon und Buprenorphin (Subutex^®) zugelassen. Eine Außenseiterrolle spielen Codein und Dihydrocodein, die als Reservemedikation angesehen werden und kontrovers diskutiert werden (2). In der Schweiz wird zudem retardiertes Morphin und Diamorphin angewendet. Seit Januar 2007 steht Diamorphin auch in den Niederlanden als Substitutionsmittel zur Verfügung. Diamorphin klingt nach Innovation und einer neuen Substanz, ist jedoch ein alter Bekannter: Heroin.

»Die Niederlande haben die richtige Schlussfolgerung aus ihrem Modellprojekt gezogen. Die Zulassung ermöglicht es, eine Behandlung für schwer kranke Menschen bereitzustellen, die mit anderen Therapiemaßnahmen nicht ausreichend behandelt werden können«, so die Drogenbeauftragte der Bundesregierung, Sabine Bätzing, in einer Pressemitteilung.

Das ideale Substitutionsmittel sollte:

den Suchtdruck, das sogenannte Craving, wirksam unterdrücken

eine große therapeutische Breite besitzen

eine ausreichend lange Wirkdauer besitzen

sich interaktionsarm verhalten

kreislaufneutral sein

die Atmung so wenig wie möglich beeinflussen

das neurochemische Gleichgewicht stabilisieren

das Reaktionsverhalten nicht negativ beeinflussen

kein oder zumindest ein geringes Suchtpotenzial besitzen

nicht als Droge missbraucht werden können.

Das Ziel der missbräuchlichen Anwendung ist immer dasselbe: Die Patienten suchen den Kick, den korrekt angewendete Substitutionsmittel nicht erzielen.

Nase statt Vene

Die Nase als Applikationsort für Drogen ist nicht neu, Methamphetamin und Cocain werden nasal geschnieft. Wenn ein Wirkstoff lipophil ist, kann er die nasalen Schleimhäute passieren und über die Blut-Hirn-Schranke ins lymbische System gelangen. Im Vergleich zur oralen Gabe erfolgt die Resorption bei nasaler Anwendung rascher und höhere Blutspiegel werden erreicht. Zudem kommt es nicht zu Wirkverlust beziehungsweise -minderung durch Magensäure oder den First-pass-Effekt.

Im Vergleich zur intravenösen Gabe erzielt die nasale Anwendung vergleichbar hohe oder höhere Blutspiegel. Zudem besteht kein Infektionsrisiko und keine Gefahr durch Talkum.

Nach intravenösem Missbrauch von talkumhaltigen Medikamenten, die zur oralen Applikation vorgesehen sind, wurden unter anderem irreversible Lungenschäden wie die Lungentalkose beschrieben.

Vorteile von Buprenorphin

Buprenorphin schien bis vor einigen Jahren noch ein Ausnahmesubstitutionsmittel zu sein. In vielen Punkten unterscheidet es sich vom Methadon:

es wird sublingual und nicht oral appliziert

es ist länger wirksam

es wirkt als Partialagonist am µ-Rezeptor und als Antagonist am kappa-Rezeptor

die Gefahr einer Atemdepression ist vergleichsweise gering (3) und die Ausbildung einer Dysphorie gemildert. Der Patient verspürt geistige Klarheit.

es besitzt von allen Opiaten die größte Lipophilie (4)

wegen der extremen Rezeptorkinetik verdrängt es andere Opiate vom Rezeptor

es hat eine erheblich größere therapeutische Breite als Methadon (5)

es erzeugt im Vergleich zu Vollagonisten deutlich schwächere Euphorie, kann Depressionen lindern und Patienten haben eine nahezu ungestörte Vigilanz.

Pharmakologisch kommt Buprenorphin den Anforderungen eines idealen Substitutionsmittels sehr nahe. Bei 16 mg Buprenorphin sind bereits 80 Prozent der µ-Opiatrezeptoren blockiert. Im Dosisbereich von 18 bis 90 mg Methadon sind nur zwischen 10 und 15 Prozent der Rezeptoren belegt.

Als partieller Agonist greift Buprenorphin quasi nur mit halber Kraft am µ-Rezeptor an. Der Grund, warum es dennoch so effizient ist und andere Opiate verdrängt, ist die starke Rezeptorbindung. Verglichen mit Morphin wirkt es etwa 100-mal so stark analgetisch (6). Als partieller Agonist hat es eine intrinsische Aktivität von 0,5. Hätte es eine Aktivität von 1 wie die Vollagonisten, würde es sogar 200-mal so stark wirken. Dies bewirkt, dass es kompetitiv andere Opiate vom Rezeptor verdrängt. Deshalb war man sich lange Zeit sicher, dass ein Beigebrauch mit anderen Opiate unmöglich ist. Auch die antagonistische Komponente am kappa-Rezeptor trug zu dieser Annahme bei. Doch die Entwickler haben die Rechnung ohne die pharmakologisch versierten Anwender gemacht. In Foren werden Tipps ausgetauscht, wie das Mittel zu konsumieren ist, damit es dennoch einen Kick auslöst. Durch höhere Dosierungen oder die Verabreichung über die Nasenschleimhaut oder Vene hebeln die Anwender die pharmakologischen Besonderheiten von Buprenorphin teilweise aus.

Inzwischen hat sich gezeigt, dass Subutex im erheblichen Umfang missbräuchlich konsumiert wird (7). Eine französische Studie belegt, dass 46 Prozent der Substitutionspatienten, die mit Subutex therapiert werden, ihr Mittel spritzen (8). Eine australische Studie zeigt, dass 30 Prozent der spritzenden Suchtkranken in Victoria Subutex injizieren.

Die parenterale Applikation von Buprenorphin kann eine Reihe von Gefäß- und Hautschäden auslösen. Erytheme, Thrombosen, Nekrosen bis hin zu Amputationen und Todesfällen sind dokumentiert (9, 10). Eine mögliche Ursache für den Missbrauch ist die vom Arzt gewählte Dosierung (11). Im Vergleich zu anderen oralen Darreichungsformen enthält die original Buprenorphinzubereitung Subutex kein Talkum. Die Gefahr einer Talkose oder anderer Gesundheitsschäden durch den Tablettierstoff ist somit glücklicherweise beim Originalpräparat nicht gegeben (12). Bei dem in Frankreich auf dem Markt befindlichen Buprenorphin-Generikum ist dies leider der Fall.

Methadon unterdrückt Heroinhunger

Im Gegensatz zu den meisten anderen Opioiden hat Methadon eine hohe orale Bioverfügbarkeit von etwa 80 Prozent, eine Plasmaproteinbindung von etwa 90 Prozent und wird langsam eliminiert. Methadon wirkt wie Heroin und Morphin agonistisch an Opiatrezeptoren vom µ-Subtyp. Die Folgen sind Analgesie, Euphorie, Atemdepression und hohes Suchtpotenzial.

In ausreichend hohen Dosen unterdrückt Methadon den Heroinhunger für einen Tag. Abhängige sind durch Methadon in der Lage, auf Heroin zu verzichten und sich wieder anderen Wünschen und Zielen als dem Suchtmittel zuzuwenden (13).

Um mit Methadon einen Kick zu erzeugen, wird die orale Dosis gesteigert oder die Lösung beziehungsweise pulverisierte Tabletten intravenös gespritzt (14). 2003 starb in England jeden zweiten Tag ein Konsument an Methadon. Die Rate der Todesfälle pro einer Million Verordnungen beträgt 112, im Vergleich dazu lagen die trizyklischen Antidepressiva bei 30 (15).

Eine mögliche Lösung, den Missbrauch von Substitutionsmitteln zu verhindern, scheint die Kombination mit einem potenten Opiatantagonisten zu sein. Die Kombination eines Opioides mit einem Antagonisten ist eine bereits bewährte Strategie zur Reduzierung des Potenzials für intravenösen Missbrauch. Sowohl Tilidin (Valoron N^®) als auch Oxycodon (Targin^®) gibt es als Fixkombinationen mit dem Opiatantagonisten Naloxon.

Fixkombi Buprenorphin und Naloxon

Die Europäische Zulassungsbehörde EMEA hat ihre Zustimmung für eine Fixkombination aus Buprenorphin und Naloxon im Verhältnis 4:1 erteilt. Das Medikament Suboxone^® ist seit März 2007 in Deutschland auf dem Markt erhältlich.

Bei sachgerechter sublingualer Anwendung wird der Opiatantagonist Naloxon nicht resorbiert; die Fixkombination wirkt wie das bewährte Buprenorphin. Der Zusatz von Naloxon verändert nicht die Pharmakokinetik (16). Erst wenn der Anwender sein Arzneimittel als Pulver schnieft oder aufgelöst spritzt, setzt die Wirkung des Opiatantagonisten Naloxon ein. Die Folge ist ein Entzugssyndrom, das den weiteren Missbrauch des Medikaments verhindern soll. Die Fixkombination ist ebenso effizient wie das Monopräparat mit Buprenorphin (17, 18).

Auch für die Take-home-Therapie ergeben sich neue Möglichkeiten. »Die Überwachung legt den Patienten ein Stigma auf, wenn sie jeden Tag zum Apotheker oder Arzt müssen. Auch für die Familie ergeben sich dadurch extreme psychosoziale Probleme bis hin zur Co-Abhängigkeit«, warnte der Suchtmedizier Dr. Neville Wright auf dem Symposium.

Neben den bisher beschriebenen suchtmedizinischen Wirkungen muss ein Substitutionsmittel den Missbrauch verhindern können. Es sollte grundsätzlich zur Take-home-Therapie geeignet sein. Mit Suboxone ist ein wichtiger Schritt in diese Richtung gegangen worden.

Es sind diverse Szenarien denkbar, wie ein therapieuntreuer Substitutionspatient sein Mittel missbrauchen kann. Möglichkeit 1: Der Patient hat sich vor sechs bis acht Stunden Heroin gespritzt und spürt jetzt leichte Entzugserscheinungen. Er nimmt Suboxone sublingual, wie vorgeschrieben, ein. Da das Mittel ordnungsgemäß sublingual eingenommen wurde, weist Naloxon keine eigene Wirkung auf. Es hemmt die Wirkung des Buprenorphin nicht. Die Entzugserscheinungen des Patienten werden gelindert.

Möglichkeit 2: Ein in Therapie befindlicher Patient befolgt das Anwendungsschema für Suboxone bisweilen ordnungsgemäß. Er spritzt sich Heroin, während er stabil auf Suboxone eingestellt ist. Da dieser Patient stabilisiert ist und Suboxone wie vorgeschrieben sublingual einnimmt, zeigt das Naloxon keine eigene Wirkung. Naloxon hemmt die Wirkung des Buprenorphins nicht. Es blockiert auch eine mögliche Wirkung des Heroins nicht. Bei ausreichender Dosierung sind die Rezeptoren der Patienten mit Buprenorphin belegt. Das zusätzlich konsumierte Heroin kann daran nicht mehr binden und erfährt dadurch einen starken Wirkungsverlust. Je höher die Suboxone-Dosis ist, desto geringer ist die Wirkung des Heroins.

Möglichkeit 3: Der Patient verwendet regelmäßig Heroin. Ohne Entzugserscheinungen zu haben, nimmt er Suboxone einige Stunden nach dem Spritzen des Heroins sublingual ein. Da er das Mittel sublingual eingenommen hat, wird Naloxon keine eigene Wirkung zeigen. Es hemmt die Wirkung des Buprenorphins nicht und antagonisiert den vorausgegangenen Heroinkonsum nicht. Buprenorphin verdrängt wegen seiner höheren Affinität zu den Rezeptoren Heroin aus der Rezeptorbindung. Der Patient bekommt Entzugserscheinungen. Ausgelöst durch Buprenorphin.

Möglichkeit 4: Der Patient verwendet regelmäßig Heroin. Ohne Entzugssymptome spritzt oder schnieft er Suboxone. Da das Medikament falsch verwendet wurde, verdrängt sowohl Buprenorphin als auch Naloxon Heroin von den Rezeptoren. In diesem Fall wirkt Naloxon vollständig, gelangt schnell an die Rezeptoren und verdrängt dort Heroin. Der Patient bekommt sehr starke Entzugssymptome. Ausgelöst durch Naloxon und Buprenorphin.

Möglichkeit 5: Der Patient ist auf eine Methadon-Substitution eingestellt. Ohne Entzugssymptome zu haben, spritzt oder schnieft er jetzt Suboxone. Methadon hat eine viel längere Wirkung als Heroin. Der Verdrängungseffekt des Buprenorphins ist deshalb besonders gravierend. Da das Präparat missbräuchlich intravenös oder intranasal angewendet wurde, wird Methadon sowohl durch Naloxon als auch später durch Buprenorphin von den Rezeptoren verdrängt. Da Methadon, genau wie Heroin, ein Vollagonist ist, wird der Patient starke Entzugssymptome entwickeln.

Möglichkeit Nr. 6: Der Patient ist auf Suboxone eingestellt. Er spritzt oder schnieft Suboxone. Die Wirkung des injizierten oder geschnieften Mittels ist abhängig von der täglich sublingual eingenommenen Menge Suboxone und der nun injizierten oder geschnieften Menge.  Ist der Patient auf eine niedrige tägliche Dosis Suboxone eingestellt (bis zu 8 mg) und spritzt oder schnieft eine große Menge (8 mg oder mehr), wird er Entzugserscheinungen erleiden. Ist er auf eine geringe Dosis Suboxone eingestellt (bis 8 mg) und spritzt oder schnieft eine geringe Menge, kann er maximal einen leichten euphorisierenden Effekt verspüren. Ist der Patient auf eine mittlere bis hohe Dosis Suboxone eingestellt (mittlere Dosis 8 bis 16 mg, hohe Dosis 16 bis 24 mg) und spritzt er sich eine geringe bis hohe Dosis (2 bis 8 mg), dann verspürt er, je höher die tägliche Dosis ist, immer weniger Wirkung. Je höher die Dosis ist, die er sich spritzt, umso wahrscheinlicher wird es, dass er ein Entzugssyndrom erleiden wird.

Literatur beim Verfasser

Weitere Themen im Ressort Pharmazie...