Reden vor dem Kleben

Reden vor dem Kleben

von Thilo Bertsche, Hamid Ghaderi, Hubert J. Bardenheuer und Walter E. Haefeli, Heidelberg

Schmerzpflaster haben in der Therapie chronischer Schmerzzustände einen festen Platz und gegenüber der peroralen oder intravenösen Verabreichung zahlreiche Vorteile. Diese kommen allerdings nur zum Tragen, wenn der Patient eingehend beraten wird und er das Pflaster richtig anwendet.

In der Therapie chronischer Schmerzzustände sind gemäß WHO-Stufenschema nicht opioide und opioide Analgetika von zentraler Bedeutung. Während auf Stufe I ausschließlich nicht opioide Analgetika stehen, werden diese in Stufe II mit Opioiden geringerer und in Stufe III mit Opioiden höherer pharmakologischer Effektivität kombiniert. Prinzipiell wird das Schema im Laufe der Therapie zunehmend Stufe um Stufe gesteigert (eskaliert) oder auch wieder gesenkt (deeskaliert). Bei entsprechender Anamnese kann auch das Überspringen von Stufen gerechtfertigt sein. Bezogen auf die Applikationsintervalle sind die Basis- und Rescuetherapie die wichtigsten Elemente der Therapie schwerer Schmerzzustände. Während Erstere eine Schmerzprophylaxe nach festem Zeitschema (nach genauer Uhrzeit) darstellt, ist Letztere eine Bedarfsmedikation bei Schmerzspitzen, die trotz ausreichender Basistherapie auftreten. In der Rescuemedikation sollte möglichst das gleiche Opioid angewandt werden wie in der Basistherapie jedoch in einer schnell freisetzenden Galenik. Als Orientierung gilt, das bei peroraler Applikation die Einzeldosis der Resuemedikation an Morphin etwa einem Sechstel der Tagesdosis der Basistherapie an Morphin entsprechen sollte.

Generell sollte der perorale Applikationsweg bevorzugt werden. Jedoch bietet auch die subcutane Applikation Vorteile für den Patienten (1-3).

Membran- versus Matrixpflaster

Bei transdermalen Pflastern wird ein Wirkstoffdepot mit einem entsprechenden Freisetzungssystem auf die Haut aufgeklebt. Aus diesem Depot geht eine kontrollierte Wirkstoffmenge pro Zeiteinheit über die Haut in den Blutkreislauf über und wird systemisch wirksam. In der Praxis relevant sind vor allem transdermale Pflaster mit Matrix-diffusionskontrollierter Freigabe und solche mit Membran-permeationskontrollierter Freigabe. Bei Systemen mit Matrix-diffusionskontrollierter Freigabe wird der Wirkstoff aus einem Arzneistoffreservoir mittels Diffusion definiert pro Zeiteinheit freigesetzt. Der Wirkstoff ist dazu in einer gelförmigen Matrix oder einem festem Polymerlaminat gelöst oder homogen dispergiert. Bei Systemen mit Membran-permeationskontrollierter Freigabe wird die Freisetzung mittels Permeation über eine Membran gesteuert. Wenn Membransysteme zum Beispiel zur Dosisanpassung zerschnitten werden, ist eine schlagartige Freigabe der vollständigen Wirkstoffmenge (so genanntes Dosedumping) möglich. Inwieweit ein Zerschneiden bei Matrixsystemen Einfluss auf die Reproduzierbarkeit der Freisetzung hat, ist bislang nicht systematisch untersucht.

Zwar besitzen Opioide eine vergleichsweise geringe Organtoxizität, typische Nebenwirkungen wie Obstipation und Übelkeit sind jedoch häufig. Eine mit der Opioiddosis ebenfalls zu steigernde Laxantientherapie nach folgendem Stufenschema ist daher zwingend erforderlich (9):

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Macrogol (z. B. Movicol^®)

Macrogol in Kombination mit Natriumpicosulfat wie (z. B. Laxoberal^®)

Macrogol in Kombination mit Anthrachinonen (z. B. Liquidepur^®)

Macrogol in Kombination mit Natriumpicosulfat in Kombination mit flüssigem Paraffin (z. B. Obstinol^®)

Stufe 4 in Kombination mit Suppusitorien/Klysma/Einlauf

Natriumpicosulfat in Kombination mit flüssigem Paraffin und Röntgenkontrastmittel

Rizinusöl

Manuelle Ausräumung

Auch eine zu Beginn der Opioidtherapie über einige Tage bis wenige Wochen notwendige antiemetogene Medikation zum Beispiel mit Metoclopramid (z. B. Paspertin^®) kann bei Übelkeit zu Beginn der Therapie erforderlich sein. Domperidon (z. B. Motilium^®) oder 5-HT₃-Antagonisten wie Ondansetron (Zofran^®) stehen als Alternativen zur Verfügung. Opioide können aus Mastzellen Histamin freisetzen. Bei intravenöser Applikation kann dies zu Jucken und Rötungen an der Injektionsstelle führen. Ein H₁-Antihistaminikum bietet sich in diesen Fällen als Supportivmedikation an (1-4).

Im Ausland wird ein transdermales System mit Diclofenac (Flector^® EP Tissugel) zur lokalen Arthrose- und Entzündungsbehandlung angeboten. Die größte Bedeutung in der Schmerztherapie haben allerdings die Opioidpflaster. Diese Pflaster sind zur Behandlung schwerer und schwerster Schmerzzustände nach dem WHO-Stufenschema zugelassen. Besonders geeignet für Pflastersysteme sind hoch potente, lipophile und damit gut permeable Wirkstoffe. Diese Voraussetzungen werden durch Fentanyl erfüllt, das bereits seit längerem als Membranpflaster auf dem Markt ist. Seit kurzem steht es in Form des Durogesic^® SMAT als Matrixpflaster zur Verfügung und hat das frühere membrankontrollierte System ersetzt. Durogesic^® SMAT weist die gleiche Freisetzungskinetik auf wie das Vorläufersystem und muss ebenfalls alle 72 Stunden gewechselt werden. Daneben steht auch ein Opioidpflaster mit Buprenorphin zur Verfügung. Vor kurzem hat hier Transtec^® PRO die frühere Formulierung abgelöst. Das neue System, ebenfalls ein Matrixsystem, bietet den Vorteil einer längeren Anwendungsdauer von 96 statt 72 Stunden (4, 5).

Buprenorphin oder Fentanyl

Buprenorphin ist im Gegensatz zu Fentanyl ein Partialagonist, der zumindest im Tiermodell eine glockenförmige Dosis-Wirkungskurve besitzt. Somit ist mit einer Erhöhung der Dosis der Effekt nicht nur nicht steigerbar, sondern er nimmt sogar wieder ab. Ob dies klinisch relevant ist, ist jedoch fraglich (6). Direkte prospektive Vergleichsstudien mit transdermalem Buprenorphin und Fentanyl sind uns derzeit nicht bekannt. Für transdermales Fentanyl liegt die äquianalgetische Potenz bei 1:100 im Vergleich zu oralem Morphin, für Buprenorphin bei 1:110 bis 1:115 (7). Die Inzidenz von lokalen allergischen Hautreaktionen scheint beim Einsatz von transdermalem Buprenorphin etwas höher zu sein. Mittlerweile gibt es beide Opioide zusätzlich zum Pflaster auch als orotransmukosales schnell freisetzendes System für die Rescuetherapie (Fentanyl als Actiq^®, Buprenorphin als Temgesic^® sublingual). Das Applikationssystem wird dazu entweder bukkal (an der Wangenseite im Mund) oder sublingual (unter der Zunge) angewendet. Dabei wird der Wirkstoff freigesetzt und bereits eine erhebliche Wirkstoffmenge über die Mundschleimhaut unter Umgehung eines First-pass-Effekts resorbiert. Die verbleibende Menge wird intestinal resorbiert und stellt dadurch eine ausreichend lange Wirksamkeit im Rahmen der Rescuetherapie sicher (4).

Zusammenfassend sind beide heute verfügbaren transdermalen Opioide als klinisch gleichwertig einzustufen.

Vorteile eines Pflasters

Sofern der Patient stabil auf eine Opioiddosis eingestellt und zur Mitarbeit bereit beziehungsweise in der Lage ist, haben Schmerzpflaster einige Vorteile. Diese liegen in der generell konstant langen Wirkdauer und in den dadurch deutlich längeren Applikationsintervallen im Vergleich zur peroralen Medikation. Transdermale Systeme sind auf Grund der dadurch eingeschränkten Steuerbarkeit allerdings als Initialtherapie nicht optimal. Das langsame Anfluten macht bei einer Therapieumstellung von peroralem Opioid auf ein Pflaster die Fortführung der Morphintherapie über einen Zeitraum von etwa 12 Stunden erforderlich.

Als Coanalgetika werden vor allem Antidepressiva, Antikonvulsiva, Glucocorticoide oder Bisphosphonate eingesetzt. Welches Coanalgetikum verwendet wird, hängt von der Schmerzqualität und Ursache ab. So ist Amitriptylin als trizyklisches Antidepressivum vor allem bei neuropathischen Schmerzen vom brennenden Typ indiziert. Die Tagesdosis sollte auf Grund der sedierenden Komponente am Abend eingenommen werden.

Die Antikonvulsiva Gabapentin (Neurontin^®) oder Pregabalin (Lyrica^®) gelten als Mittel der Wahl zur Behandlung einschießender neuropathischer Schmerzen. Je nach Allgemeinzustand des Patienten wird die Therapie individuell auftitriert und zur Beurteilung des Behandlungserfolges mindestens über sechs bis acht Wochen eingenommen. Glucocorticoide wie Dexamethason (Fortecortin^®) finden bei zahlreichen, vor allem tumorbedingten Schmerzformen Anwendung. Bisphosphonate wie Clodronsäure (Bonefos^®) sind bei Hypercalcämie infolge ausgedehnter Knochenmetastasierung oder durch maligne Tumoren induzierte Knochendestruktion ohne Knochenmetastasen indiziert. Nicht immer sind die als Coanalgetika verordneten Arzneimittel auch explizit für die Schmerztherapie zugelassen. Die Indikationen in der Gebrauchsinformation wie Depressionen oder Anfallsleiden können beim Patienten leicht Ängste wecken. Über den Nutzen und das therapeutische Ziel ist dann besonders eingehend zu informieren (1-4).

Auch die Umgehung des Magen-Darm-Traktes und des First-pass-Effekts kann von Nutzen sein. Ebenfalls profitieren Patienten mit Schwierigkeiten beim Schlucken oder Verlegungen des Oropharyngealtraktes. Opioidpflaster sind in verschiedenen Stärken verfügbar und damit (auch ohne Zerschneiden) gut dosierbar. Neu auf dem Markt ist Fentanyl in der Wirkstärke von 12,5 µg/h, das als Durogesic^® SMAT 12 µg/h (sic) auch für Kinder ab zwei Jahren zugelassen ist. Dadurch wird ein auch bei Matrixsystemen nicht empfehlenswertes Zerschneiden von Pflastern überflüssig. Möglicherweise könnte für bestimmte Patienten das gering dosierte Pflaster eine Alternative zu Opioiden der WHO-Stufe II darstellen. Obstipation und Tagesmüdigkeit treten bei Opioidpflastern seltener auf als bei peroralem Morphin. Dafür sind Hautreaktionen an der Applikationsstelle häufig. Ob verstärkt Übelkeit zu beobachten ist, wird vereinzelt diskutiert. Atemdepression ist bei adäquater Dosierung ebenso wenig Thema wie bei anderen Applikationsformen der Opioide. Die höheren Therapiekosten durch Schmerzpflaster sind durch die Verbesserung der Lebensqualität oft gerechtfertigt (8). Alle Schmerzqualitäten, für die perorale Opioide anwendbar sind, sprechen prinzipiell auch auf Pflaster an. Pflaster können auch eine sinnvolle Therapiealternative sein, wenn zum Beispiel Morphin oder ein anderes Opioid nur noch in sehr hohen Dosen wirksam ist und im Sinne einer Opioidrotation die Therapie auf ein anderes Opioid umgestellt werden soll (1-4).

Bei Wechsel an Hautdepot denken

Wird von einem peroralem Opioid auf ein transdermales gewechselt, sollte in der Regel mit der niedrigsten Dosis begonnen werden. Patient und Arzt sollten wissen, dass durchschnittlich 12 bis 24 Stunden nach erstmaliger Applikation vergehen, bis eine ausreichende Wirkung einsetzt. Ob die Dosis wirkt und der Patient anspricht, kann frühstens nach 24 Stunden beurteilt werden. Wird das Pflaster zum Beispiel auf Grund einer Überdosierung oder eines Wechsels auf ein perorales Opioid entfernt, ist an das Hautdepot zu denken, das noch lange Wirkstoff freisetzt. So fallen nach Entfernen des Fentanylpflasters Durogesic^® SMAT nach einer 24-Stunden-Applikation die Serumkonzentrationen mit einer Halbwertszeit von 13 bis 25 Stunden ab. Bei Überdosierung oder klinisch relevanter Einschränkung der Atmung muss der Patient daher ausreichend lange überwacht werden. Bei hohem Fieber muss besonders sorgfältig auf Nebenwirkungen geachtet werden, da die Bioverfügbarkeit durch die erhöhte Hauttemperatur vergrößert sein kann. Die erste Applikation und der erste Pflasterwechsel sollten unter ärztlicher Anleitung erfolgen. Das erste Pflaster wird morgens aufgeklebt. So ist eine effektive Schmerzlinderung zur Nacht möglich und eine erste Beurteilung der Dosierung kann am nächsten Tag erfolgen. Die Einstellung ist auch ambulant möglich. Auch Opioide in Form transdermaler Pflaster werden den Leitlinien der WHO (Stufe III) entsprechend mit nicht opioiden Analgetika beziehungsweise Coanalgetika und Supportiva kombiniert. Eine effektive Therapie mit Opioidpflastern ist unter Beachtung der korrekten Anwendung (Tabelle) auch über lange Zeit möglich (1-4).

Fazit

Schmerzpflaster haben mittlerweile einen festen Platz in der Therapie schwerer chronischer Schmerzzustände, da sie zahlreiche therapeutische Vorteile bieten. Vor allem wenn sich mittels der transdermalen Anwendung die Lebensqualität oder die Compliance bei den häufig schwer kranken Patienten verbessern lässt, sind auch höhere Behandlungskosten gerechtfertigt. Der Patient sollte allerdings willens und fähig sein, die Therapie durch eine kooperative Haltung bei Applikation und Tragen des Systems zu unterstützen, damit die Vorteile voll zum Tragen kommen.

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Arzneiverordnung in der Praxis: Tumorschmerzen, 2. Auflage, Köln: Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft, 2000. Verfügbar unter: http://www.akdae.de/35/93_Tumorschmerzen_2000_2Auflage.pdf. Aufgerufen am 04.04.2006.

Zenz M, Jurna H. Lehrbuch der Schmerztherapie ­ Grundlagen, Theorie und Praxis für Aus- und Weiterbildung. 2. Aufl., Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, 2001.

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BPI Service GmbH, FachInfoService, Fachinformationen. Verfügbar unter: www.fachinfo.de.  Müller RH, Hildebrand GE, Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen, 2. Aufl., Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, 1998.

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Husebø S, Klaschik E. Palliativmedizin. Berlin, Heidelberg, New York: Springer-Verlag, 2000

Anschrift der Verfasser:

Kooperationseinheit Klinische Pharmazie

Im Neuenheimer Feld 410

69120 Heidelberg

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