Hoffnung, aber noch kein Durchbruch

Aβ ist ein Abbauprodukt des Mem­branproteins APP (Amyloid Precursor Protein). Es wird von den Proteasen β- und γ-Sekretase aus dem APP herausgeschnitten, wobei die β-Sekretase am Anfang schneidet und die γ-Sekretase am Ende. »Aβ bildet zunächst toxische Oligomere, kleine Fibrillen, die noch löslich sind und die dann weiter miteinander aggregieren, große Fibrillen und letztlich die für Alzheimer typischen Amyloid-Plaques bilden«, erklärte Haass. Momentan werde die Theorie diskutiert, dass nur die Oligomere ­toxisch sind, die Plaques jedoch nicht (lesen Sie dazu PZ 36/2017, Seite 36). »Davon bin ich aber nicht überzeugt. Ich glaube, dass auch die Plaques zumindest im frühen Stadium der Erkrankung eine sehr hohe toxische Aktivität besitzen«, sagte der Experte.

Eindeutige Indizien

Ob Plaques oder Oligomere: Dass Aβ zur Entstehung der Alzheimer-Demenz entscheidend beiträgt, steht für Haass außer Frage. Als Beleg führte er mehrere genetische Zusammenhänge an. So erkranken etwa alle Menschen mit Down-Syndrom im Alter von 50 bis 60 Jahren an Alzheimer. Der Grund sei eine Überproduktion von Aβ, denn das APP sei auf Chromosom 21 kodiert, das bei diesen Menschen dreimal vorliegt.

»Weitere Beweise kommen aus der Forschung zur familiären Alzheimer-­Erkrankung«, sagte Haass. Hierbei handele es sich zwar um eine eigenständige Erkrankung, die vom sporadisch auftretenden Morbus Alzheimer abgegrenzt wird. »Die Pathologie ist aber praktisch ununterscheidbar«, so Haass. Alle bisher bekannten Genveränderungen, die zu familiärer Alzheimer-Erkrankung führen, lägen im APP, und zwar genau dort, wo β- oder γ-Sekretase schneiden. Als Beispiele nannte Haass Mutationen in den Genen Präsenilin-1 und -2, die den Schnitt der γ-Sekretase um zwei Aminosäuren nach hinten ­verschieben. Das resultierende Aβ sei länger, wodurch es »drastisch schneller« aggregiere.

Auch das Gegenteil gibt es, und zwar auf Island und in einzelnen Regionen Finnlands. Dort leben Familien, ­deren Mitglieder aufgrund einer Genmutation nie an Alzheimer erkranken – obwohl sie teilweise hundert Jahre alt werden. Die Mutation liegt im APP an der Schnittstelle der β-Sekretase und reduziert die Bildung von Aβ, informierte Haass.

In Abwesenheit einer solchen schützenden Mutation können die Sekretasen medikamentös gehemmt und so die anfallende Menge an Aβ reduziert werden. Allerdings gibt es hier ein Problem: »Die Sekretasen sind nicht dazu da, Alzheimer zu verursachen, sondern haben im Körper andere wichtige Funktionen«, so Haass. Die γ-Sekretase gebe es in allen mehrzelligen Organismen, sie ist für die Zelldifferenzierung über den Notch-Signalweg unentbehrlich. Entsprechend schwerwiegend waren die Nebenwirkungen der bisher ent­wickelten γ-Sekretase-Hemmer, sodass bislang noch keine Substanz dieser Klasse zur Marktreife gelangte. Eine Phase-III-Studie mit Semagacestat musste aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen werden (»New England Journal of Medicine« 2013, DOI: 10.1056/NEJMoa1210951). »Dabei waren das eigentlich gar keine Nebenwirkungen, sondern Wirkungen aufgrund der biologischen Funktion der γ-Sekretase«, sagte Haass.

Den Schnitt am anderen Ende des Aβ zu verhindern, indem man die β-Sekretase hemmt, ist offenbar weniger kritisch. Zwar hat auch dieses Enzym eine natürliche Funktion, nämlich die Myelinisierung von Nerven. Diese wird jedoch unmittelbar nach der Geburt angelegt und ist in höherem Alter abgeschlossen, so Haass. Sofern nicht Schwangere oder Babys mit β-Sekretase-Inhibitoren (BACE) behandelt würden, sei das daher kein Problem. Seine Arbeitsgruppe konnte jedoch nachweisen, dass es noch eine weitere Sekretase gibt, die η-Sekretase, die das Amyloid noch weiter vorne schneidet als die β-Sekretase. Das entstehende Fragment wird von α- und β-Sekretasen in kleine Bruchstücke zerschnitten (Aη-α und Aη-β), die wiederum die neuronale Aktivität blockieren (»Nature« 2015, DOI: 10.1038/nature 14864. »Wenn man die β-Sekretase hemmt, werden Aη-α und Aη-β vermehrt gebildet«, sagte Haass. Inwieweit sich das klinisch auswirkt, müsse in Studien untersucht werden, die ­momentan laufen.