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Onkologie

Theorie für die Praxis

11.05.2016  08:48 Uhr

Von Annette Mende, Berlin / Fast jedes dritte Arzneimittel in der Pipeline der pharmazeutischen Industrie ist ein Krebsmedikament, und ständig werden neue Ansatzpunkte zur zielgerichteten Therapie von Tumorleiden entdeckt. Da ist es selbst für Onkologen eine Herausforderung, up to date zu bleiben – und auch die bereits vorhandenen Therapiemöglichkeiten optimal zu nutzen.

Das Prinzip der zielgerichteten Therapie bei Krebs ist so einfach wie überzeugend: Man hat den Tumor analysiert, kennt seinen Schwachpunkt und greift genau an diesem an. Schwachpunkte von Tumoren sind in diesem Zusammenhang sogenannte Treiber­onkogene, Mutationen in bestimmten Genen, die zu einer veränderten Aktivität des resultierenden Proteins führen.

 

»Treiberonkogene sind meistens nicht spezifisch für eine bestimmte Tumorentität«, sagte Dr. Sebastian Michels vom Netzwerk genomische Medizin an der Uniklinik Köln bei einem Symposium des Verbands der forschenden Pharmaunternehmen vfa in Berlin. So findet sich zum Beispiel die BRAF-V600-Mutation bei etwa der Hälfte der Patienten mit malignem Melanom, aber auch bei etwa 3 Prozent der Lungenkrebs-Patienten und 5 Prozent der Patienten mit Kolorektalkarzinom.

 

Ein relativ neuer Ansatz in der klinischen Entwicklung zielgerichteter Wirkstoffe ist es, diese in Studien an Patienten mit verschiedenen Tumor­arten zu testen, deren verbindendes Element die gemeinsame Treibermutation ist. Man spricht in diesem Fall von einer Basket-Studie, weil in ihr wie in einem Korb verschiedene Tumorentitäten zusammengefasst sind.

 

Eine Mutation, verschiedene Tumoren

 

Eine der ersten Studien dieser Art untersuchte im vergangenen Jahr, ob sich die positiven Effekte von Vemurafenib auf das progressionsfreie Überleben und die Ansprechrate bei Melanom-Patienten mit BRAF-Mutation auf andere Tumorentitäten mit dieser Mutation übertragen lassen (»New England Journal of Medicine«, DOI: 10.1056/NEJM oa1502309).

 

Das Ergebnis war heterogen: Beim nicht kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) betrug die Ansprechrate 42 Prozent, beim Kolorektalkarzinom dagegen 0 bis 4 Prozent. »Die Lehre aus dieser Studie ist: Beim BRAF-positiven Lungenkrebs ist Vemurafenib eine Option, beim Darmkrebs nicht«, fasste Michels zusammen.

 

Wie der Fall gezeigt hat, lässt sich aus dem Vorliegen eines bestimmten Treiberonkogens nicht ohne Weiteres eine Wirksamkeit des entsprechenden zielgerichteten Wirkstoffs in allen Tumorentitäten ableiten. »Die Lage ist viel komplizierter«, sagte Michels. Basket-Studien seien daher sehr wichtig, um theoretisch plausible Hypothesen einem Praxistest zu unterziehen.

 

Das Ganze funktioniert aber auch umgekehrt, nämlich indem Beobachtungen aus der Praxis eine klinische Untersuchung in Studien anstoßen. So geschehen bei NSCLC-Patienten mit ROS1-Translokation. Diese genetische Veränderung liegt bei etwa 1 Prozent der Lungenkrebs-Patienten vor; nahezu immer handelt es sich dabei um Menschen, die nie geraucht haben. In einzelnen Therapieversuchen stellte sich heraus, dass diese Patienten sehr gut auf eine Behandlung mit Crizotinib ansprechen, das eigentlich ausschließlich zur Behandlung von Patienten mit Anaplastische-Lymphom-Kinase (ALK)-positivem Lungenkrebs vorgesehen ist.

 

Es schloss sich eine Phase-I-Studie in den USA an, in der 70 Prozent der Patienten mit ROS1-Translokation auf die Therapie ansprachen; das mediane progressionsfreie Überleben lag bei 19 Monaten (»New England Journal of Medicine«, DOI: 10.1056/NEJMoa1406766). »Das haben wir in der Therapie des Bronchialkarzinoms noch nie gesehen, das grenzt fast an ein Wunder«, sagte Michels. Mittlerweile hat die US-Arzneimittel­behörde die Indikation von Crizotinib um die ROS1-Translokation erweitert, in Europa steht eine entsprechende Entscheidung noch aus.

 

Vielzahl an Mutationen

 

Die BRAF-V600-Mutation und die ROS1-Translokation sind nicht die einzigen genetischen Aberrationen beim NSCLC, bei denen eine Off-Label-Therapie mit zielgerichteten Wirkstoffen Erfolg verspricht. Michels nannte darüber hinaus die HER2-Amplifikation, die einen Therapieversuch mit Lapatinib rechtfertigt, die RET-Translokation, bei der Sorafenib oder Cabozantinib getestet werden können, und die MEK1- Mutation, bei der Trametinib eine mögliche Option darstellt.

 

»Wir können mittlerweile beim Bronchialkarzinom immer mehr genetische Alterationen feststellen, die teilweise nur bei 1 Prozent der Patienten oder seltener vorkommen. Einige sind mögliche Targets für eine zielgerichtete Therapie, von anderen wissen wir, dass bestimmte Therapien beim Vorliegen dieser genetischen Besonderheit sicher nicht wirken«, erklärte Michels. Für den behandelnden Arzt bringe das mehrere Herausforderungen mit sich.

 

Zunächst müssen all diese genetischen Informationen valide und reproduzierbar bestimmt werden. Dafür steht aber nur sehr wenig Tumormaterial zur Verfügung, denn bei Biopsien werden nur stecknadelkopfgroße Proben gewonnen. Bei der bislang gebräuchlichen sequenziellen Einzeltestung wird das Gewebe hintereinander auf verschiedene genetische Veränderungen untersucht, wobei jedes Mal etwas verbraucht wird, bis am Ende nichts mehr übrig ist. Mehr Gene auf einmal lassen sich mittels Parallel­sequenzierung erfassen. In Köln sind es 14 Gene, die in einem Durchlauf aus Material von 40 Patienten bestimmt werden können.

 

Die zweite Herausforderung besteht darin, Patienten mit bestimmten genetischen Merkmalen für die entsprechende zielgerichtete Therapie – zugelassen oder im Rahmen einer Studie – zu identifizieren. Ein Beispiel dafür ist die EGFR-Mutation, die bei etwa jedem zehnten Lungenkrebs-Patienten vorliegt. Auf sie werden in Deutschland aber nur 52 Prozent der Patienten getestet.

 

»Das liegt daran, dass die EGFR- Mutation häufig bei Nichtrauchern vorkommt«, sagte Michels. Raucher deshalb nicht zu testen, sei aber ein falscher Umkehrschluss, denn Rauchen schütze nicht vor einem Bronchialkarzinom, das eine EGFR-Mutation trägt. Eine zielgerichtete Therapie kann das Leben von Patienten mit dieser Muta­tion verlängern. Dadurch, dass sie etwa der Hälfte der Betroffenen aus Unkenntnis vorenthalten werde, gingen pro Jahr 3454 Lebensjahre verloren.

Solche Zahlen machen den Mehrwert greifbar, den die zielgerichtete Therapie für Patienten haben kann. Sie sind jedoch teilweise schwierig zu ermitteln, was unter anderem am Design der klinischen Studien liegen kann. Ein Problem ist etwa das Crossover-Design, bei dem Patienten, die im Vergleichsarm zunächst herkömmlich therapiert wurden, bei Krankheitsprogress in den Studienarm mit dem zielgerichteten Medikament wechseln. Ethisch ist das absolut gewollt, in der Endauswertung zählen diese Patienten dann aber als Kon­trollen, weshalb etwa Vorteile beim Überleben schwierig zu belegen sind.

 

Auf solche Endpunkte schauen nicht nur die Zulassungsbehörden, sondern auch das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen und der Gemeinsame Bundesausschuss bei der frühen Nutzenbewertung. »Die Pharmaindustrie reagiert darauf, indem sie in immer mehr Studien Crossover nicht mehr erlaubt«, sagte Michels. Das sei jedoch nicht im Sinne der Patienten, denen das neue Medikament dann komplett vorenthalten werde, wenn sie im Vergleichsarm landen.

 

Last but not least besteht eine große Herausforderung für Onkologen darin, unter all den immer komplexer werdenden Therapieoptionen die ideale für den einzelnen Patienten zu finden. Hier bietet das Netzwerk genomische Medizin konkrete Hilfe an. Mitglieder – Kliniken, niedergelassene Onkologen oder Pathologen – können das genetische Material von Patienten in Köln sequenzieren lassen und bekommen die Auswertung samt einer Empfehlung für eine Therapie oder Studienteilnahme zurück. Diese Möglichkeit wird derzeit schon bei etwa 10 Prozent der neu an Lungenkrebs Erkrankten genutzt. Auch Patienten können sich unter www.ngm-cancer.com allgemein informieren oder einen teilnehmenden Arzt in ihrer Nähe finden. /

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