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HIV-Therapie

Hormon bringt Fett unter Kontrolle

30.04.2008
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HIV-Therapie

Hormon bringt Fett unter Kontrolle

Von Bettina Wick-Urban

 

Viele HIV-Patienten, die antiretrovirale Medikamente einnehmen, entwickeln eine Lipodystrophie. Dagegen könnte bald eine neue Therapieoption zur Verfügung stehen. Tesamorelin, ein wachstumshormon-freisetzendes Hormon, zeigte in einer klinischen Phase-III-Studie vielversprechende Ergebnisse.

 

Die HIV-assoziierte Lipodystrophie tritt bei etwa 40 bis 50 Prozent der Patienten auf, die mit einer hoch aktiven antiretroviralen Therapie (HAART) behandelt werden. Bei ihnen verändert sich die Fettverteilung, wobei sich zwischen einer Abnahme (Lipoatrophie) und einer Zunahme (Lipo-hypertrophie) unterscheiden lässt. Beide Formen können einzeln oder kombiniert auftreten. Weiterhin kommt es häufig zu Stoffwechselstörungen, wie etwa einer Dyslipidämie oder Insulinresistenz.

 

Die Lipoatrophie ist gekennzeichnet durch eine lokalisierte Abnahme des Unterhautfettgewebes vor allem im Gesicht, an den Armen und Beinen sowie am Gesäß. Als Auslöser gelten hauptsächlich Nucleosid-analoge Reverse Transkriptase-Inhibitoren (NRTI). Sie hemmen die mitochondriale DNA-Polymerase in den Fettzellen und führen so zu einer quantitativen Verminderung (Depletion) der mitochondrialen DNA und zum Zelltod (Apoptose). Weiterhin scheinen sie die Adipogenese und Adipozytendifferenzierung zu beeinträchtigen. Studien zeigten, dass die NRTI unterschiedlich stark zelltoxisch wirken, wobei Thymidinanaloga wie Stavudin besonders ausgeprägte Effekte aufweisen.

 

Die Lipohypertrophie ist gekennzeichnet durch eine zentrale Zunahme des Fettgewebes im Bauchbereich. Hierbei handelt es sich vorwiegend um viszerales Fett. Eine Fettzunahme kann aber auch im Brust- oder oberen Rückenbereich auftreten. Letzteres äußert sich als »Stiernacken« oder  »Büffelbuckel«. Wie die antiviralen Wirksubstanzen die Fettzunahme auslösen, ist noch nicht genau bekannt.

 

Fettumverteilungen können zu einer beträchtlichen Einschränkung der Lebensqualität der Patienten führen. Viele leiden unter Depressionen, sie meiden den sozialen Kontakt. Weiterhin nehmen manche ihre Medikamente nicht mehr regelmäßig ein, was zum Fortschreiten der HIV-Infektion führen kann. In Studien wurde bei Patienten mit Lipodystrophie auch ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen, zum Beispiel Herzinfarkt, nachgewiesen. Risikofaktoren scheinen vor allem die häufig assoziierten Dyslipidämien sowie Insulinresistenzen zu sein (1, 2).

 

Den Fettstoffwechsel normalisieren

 

Medikamente zur Behandlung der Lipodystrophie sollten deshalb nicht nur eine Wirksamkeit auf das Fettgewebe zeigen, sondern auch die metabolischen Komplikationen positiv beeinflussen und somit das kardiovaskuläre Risiko senken. Ein möglicher neuer Kandidat befindet sich derzeit in der klinischen Erprobung bei HIV-Patienten mit Lipodystrophie. Dabei handelt es sich um Tesamorelin, ein synthetisches humanes Analogon des wachstumshormon-freisetzenden Hormons (growth hormone releasing hormone oder growth hormone releasing factor, GH-RH oder GH-RF).

 

Tesamorelin verfügt über eine hydrophobe Aminosäurekette am N-Terminus, die den Abbau durch das Enzym Dipeptidylpeptidase IV verhindert. Dadurch besitzt es eine verlängerte Halbwertszeit im Vergleich zum natürlich vorkommenden GH-RF. Dieses wird physiologisch im Gehirn vom Hypothalamus ausgeschüttet und bewirkt die Freisetzung des Wachstumshormons Somatotropin (STH) aus der Hypophyse.

 

STH steuert vielfältige Prozesse im Körper und spielt auch eine wichtige Rolle bei der Regulation des Fettstoffwechsels. Weiterhin beeinflusst es den Glucose- und den Knochenstoffwechsel sowie die Regulation des Flüssigkeitshaushaltes. Einen Teil seiner Effekte auf den Fettstoffwechsel vermittelt es durch die Erhöhung der Spiegel von insulin-like growth factor-1 (IGF-1, insulinartiger Wachstumsfaktor-1). Die Freisetzung von GH-RF und STH wird durch einen feinabgestimmten positiven und negativen Rückkoppelungsmechanismus gesteuert. Bei Patienten mit Lipodystrophie ist die STH-Ausschüttung vermindert. Tesamorelin setzt pulsatil STH aus der Hypophyse frei. Damit könnte es eine Verminderung des Bauchfetts und eine Normalisierung der Hyperlipidämie bewirken (3,4).

 

Die Wirksamkeit wurde in einer 2007 veröffentlichten randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie nachgewiesen (5). Eingeschlossen waren 412 HIV-Patienten mit Lipodystrophie, die sich täglich 2 mg Tesamorelin oder Placebo subkutan injizierten. Nach 26 Wochen hatten die Patienten der Tesamorelin-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe ein Fünftel des Fettes in der Bauchregion verloren. Nachgewiesen wurde der Fettverlust mittels Computertomografie. Die Substanz war bei Frauen und Männer gleich wirksam und beeinflusste auch die Lipidspiegel positiv. Nach 26 Wochen waren die Cholesterol- und Triglycerid-Werte bei den Tesamorelin-Patienten signifikant niedriger als bei den Placebopatienten, die HDL-Spiegel dagegen deutlich erhöht.

 

An diese Studienphase schloss sich eine zweite halbjährige Phase an, in der vor allem die Langzeitverträglichkeit von Tesamorelin überprüft werden sollte. Während dieser erhielt die Hälfte der Tesamorelin-Patienten Placeboinjektionen. Dagegen wurden die vormaligen Placebopatienten auf Tesamorelin umgestellt. Die Wirkung auf das viszerale Fettgewebe hielt bei den durchgängig mit Tesamorelin behandelten Patienten über die gesamten 52 Wochen an. Bei Patienten, die in der zweiten Studienphase Placebo erhielten, kam es dagegen wieder zu Fetteinlagerungen. Die Daten wurden im Februar auf dem Kongress über Retroviren und opportunistische Infektionen in Boston vorgestellt (6). Die Ergebnisse einer weiteren Studie mit identischem Design sollen Mitte 2008 vorliegen.

 

Tesamorelin wurde von den Patienten generell relativ gut vertragen. Die Nebenwirkungen unterschieden sich nicht signifikant zwischen den Behandlungsgruppen, jedoch brachen mehr Patienten in der Verumgruppe die Studie aufgrund von Nebenwirkungen ab. Mit Tesamorelin behandelte Patienten berichteten vermehrt über Muskelschmerzen und Parästhesien. Etwa 8 Prozent entwickelten eine Nesselsucht, beziehungsweise einen Ausschlag; die meisten nach vier oder fünf Behandlungsmonaten.

 

Bei circa der Hälfte der Tesamorelin-Patienten wurden Antikörper gegen Tesamorelin nachgewiesen, die jedoch keinen Einfluss auf die Wirksamkeit hatten. Auch wurde kein negativer Einfluss auf den Blutzuckerspiegel festgestellt (5). Damit scheint sich ein Vorteil gegenüber Serostim® zu zeigen. Dieses rekombinante humane Somatotropin ist für die Behandlung der Lipodystrophie zugelassen. Das Wachstumshormon Somatotropin reduziert in hohen Dosen viszerales Fett, führt aber auch zu einer Abnahme des subkutanen Fettes. Unter Somatotropingabe treten bei den Patienten neben Gelenkschwellungen und Wassereinlagerungen auch erhöhte Blutzuckerspiegel auf (7).

 

Aktuelle Therapieoptionen

 

Bei Patienten mit Lipodystrophie sollten zunächst die Lebensgewohnheiten untersucht und gegebenenfalls verändert werden. Als wichtigste Maßnahme gilt es, das Rauchen aufzugeben. Weiterhin kann eine Diät versucht und mehr Bewegung empfohlen werden. Wird ein Bluthochdruck festgestellt, sollte dieser medikamentös behandelt werden. Zeigen diese Maßnahmen nicht die erhoffte Wirkung, kann eine Therapie mit Lipidsenkern in Betracht gezogen werden. Bei gleichzeitiger Gabe bestimmter Statine und Protease-Inhibitoren sind dabei mögliche Wechselwirkungen zu beachten.

 

Bei HIV-Patienten, bei denen Diabetes mellitus oder eine ausgeprägte Insulinresistenz vorliegt, wird die Behandlung mit Metformin oder Thiazolidindionen wie Rosiglitazon empfohlen. Die Gabe von Metformin sollte vermieden werden bei Patienten mit einer ausgeprägten Lipoatrophie, da der Arzneistoff subkutanes Fett reduziert. Thiazolidindione können dagegen zu einer Zunahme des subkutanen Fettes führen. Ein Wechsel der antiretroviralen Therapie zu Arzneisubstanzen, die weniger häufig eine Lipodystropie auslösen, ist möglich. Hierbei muss der Arzt das Risiko, das die HIV-Erkrankung fortschreitet, gegen das Risiko einer möglichen kardiovaskulären Erkrankung abwägen. In aller Regel überwiegt dabei der Nutzen einer effizienten antiretroviralen Therapie (1).

Literatur

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Grinspoon, S. und Carr, A., New Engl J Med 2005; 352: 48-52

Wohl, D., et al., Evolving Views in ART Assessing Metabolic and Cardiovascular Risks, 2008; 1: 3-12

Factsheet Tesamorelin, www.theratechnologies.com

Thews, G., Mutschler, E., Vaupel, P.: Anatomie, Physiologie, Pathophysiologie des Menschen. WVG; 6. Aufl. 2007

Falutz, J., et al., New Engl J Med 2007; 357: 2359-2370

Falutz, J., et al., Congress on Retroviruses and Opportunistic Infections 2008, Abstract

Serostim US-Patienteninformation 2007

 

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