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ASS und Metformin

Krebszellen schalten auf Sparprogramm

30.04.2012
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Von Ulrike Viegener / Bei der Langzeitanwendung von Acetylsalicylsäure (ASS) haben sich Hinweise auf ein krebspräventives Potenzial ergeben. Ein kürzlich entdeckter Wirkmechanismus könnte die Erklärung sein: Unter dem ASS-Einfluss schalten Krebszellen auf ein Energiesparprogramm um. Den gleichen Effekt scheint Metformin zu haben, dem ebenfalls eine krebspräventive Wirkung nachgesagt wird.

Energie ist ein kostbares Gut. Das gilt auch für Krebszellen, und deshalb gibt es auch in ihnen wie in den »normalen« Zellen ein genetisches Energiesparprogramm. Das Sparprogramm wird bei Energieknappheit angeworfen mit der Folge, dass energieaufwendige Prozesse zurückgefahren werden. Ein solcher Prozess, der viel Energie verschlingt, ist die Zellteilung, vor allem wenn sie wie bei Krebszellen unkontrolliert verläuft.

Der Tritt auf die Bremse besteht biomolekular darin, dass die AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK), ein Schlüsselenzym des Zellmetabolismus, mobilisiert wird. AMP (Adenosinmonophosphat) ist das Abbauprodukt von ATP (Adenosintriphosphat) – dem Energiemolekül schlechthin – und damit ein guter Indikator für einen Energiemangel in der Zelle. In diesem Fall springt die AMP-aktivierte Proteinkinase an und »veranlasst«, dass die Biosynthese von Fetten beziehungsweise Fettsäuren gedrosselt wird. Parallel wird die Fettmobilisierung angekurbelt.

 

Gemeinsamer Nenner: Enzymaktivierung

 

Durch Acetylsalicylsäure – das wurde jetzt entdeckt – lässt sich das Schlüsselenzym des Energiestoffwechsels aktivieren (Science, 2012, doi: 10.1126/science.1215327). Der Mechanismus konnte detailliert entschlüsselt werden: Acetylsalicylsäure bindet an dieselbe Domäne des Enzyms wie ein gut definierter AMPK-Aktivator und führt zu einer gesteigerten Fettverbrennung sowie einem gesteigerten Fettabbau in der Leber. Bei Knock-out-Mäusen mit einem genetisch induzierten AMPK-Defekt zeigt Acetylsalicylsäure demenstprechend diese Wirkung nicht.

 

Auch das Biguanid Metformin aktiviert die AMPK. Nachdem die Wirkweise des Antidiabetikums lange Zeit unklar war, weiß man inzwischen, dass die Aktivierung der AMPK eine wichtige Rolle spielt. Via AMPK wird die Aufnahme von Glucose durch die Muskelzellen verbessert. Und eben dieser Mechanismus könnte auch verantwortlich für die krebspräventiven Effekte sein, die unter dem Biguanid beschrieben sind. Eine Metaanalyse, die auf Langzeitdaten von über 100 000 Diabetikern fußt, hat eine deutlich geringere Inzidenz kolorektaler Karzinome verifiziert (Diabetes Care, 2011, doi: 102337/dc11-0512).

 

Auch in puncto Acetylsalicylsäure war das Kolonkarzinom die erste Krebsart, bei der mögliche präventive Effekte aufgefallen waren. Inzwischen gibt es aber auch Daten zu anderen Krebsarten. Erst kürzlich wurden zwei große Metaanalysen publiziert, denen zufolge die langfristige tägliche ASS-Einnahme sowohl die Krebssterblichkeit als auch die Gefahr einer Fernmetastasierung bei verschiedenen Karzinomen deutlich senkt. Der Anti-Metastasen-Effekt war bei Adenokarzinomen wie dem Kolonkarzinom zwar mit einer fast 50-prozentigen Risikoreduktion am stärksten ausgeprägt, aber auch für andere Tumoren ließ sich ein signifikanter Effekt dokumentieren. Ausgewertet wurden Studien, in denen Acetylsalicylsäure zur Prävention kardiovaskulärer Komplikationen gegeben wurde.

 

Studien mit adäquaten Endpunkten gefordert

 

Das genau ist einer der Punkte, weswegen kritische Stimmen vor übereilten Schlussfolgerungen warnen. Die den Metaanalysen zugrunde liegenden Studien wurden mit einer völlig anderen – nämlich einer kardiovaskulären – Fragestellung durchgeführt, und können deshalb bezüglich des krebspräventiven Potenzials natürlich keine hieb- und stichfesten Beweise liefern. Auch wurden nicht alle mit ASS verfügbaren Langzeitstudien berücksichtigt. So fehlt in der Analyse ausgerechnet die Women´s Health Study, eine der größten Primärpräventionsstudien. In dieser Studie ließ sich – allerdings bei Gabe nur alle zwei Tage – kein krebspräventiver Effekt von ASS aufzeigen.

 

Eigentlich geht die Erforschung des krebspräventiven Potenzials von Acetylsalicylsäure und Metformin jetzt erst richtig los. Es müssen Studien mit einem Design entwickelt werden, das gezielt auf krebspräventive Effekte ausgerichtet ist. Vor allem im Hinblick auf einen primärpräventiven Einsatz müssen zudem Sicherheitsprofil und Nutzen-Risiko-Relation akribisch überprüft werden. Bei ASS schlägt immerhin ein relevantes Blutungsrisiko zu Buche. Auch bleibt zu klären, was es für gesunde Zellen bedeutet, wenn man medikamentös auf Dauer ein Energiesparprogramm induziert – denn die AMP-aktivierte Proteinkinase ist ein in allen Zellen vorkommendes Schlüsselenzym. / 

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