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Konjugatimpfstoffe

Bindung sorgt für Effektivität

02.05.2011
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Von Sieghart Dittmann und Burkhard Schneeweiß / Während gegen viele Krankheitserreger schon seit Längerem effektive Vakzinen existieren, war die Entwicklung von Impfstoffen gegen bekapselte Bakterien schwierig. Denn die Hüllen der Erreger aus Polysacchariden bewirken selbst nur eine schwache Immunantwort. Erst durch einen Trick ließen sich effektive Impfstoffe herstellen.

Bekapselte Bakterien wie Pneumokokken, Meningokokken und Haemophilus influenzae verursachen gefährliche Erkrankungen, vor allem bei Kindern (1). So führen Pneumokokken-Infektionen weltweit zu etwa zwei Millionen Todesfällen jährlich. Neben nicht invasiven Erkrankungen wie Otitis media oder Sinusitis sind vor allem die invasiven Infektionen gefürchtet: Pneumonie, Sepsis, Meningitis und Bakteriämie (1). Vor Einführung der Konjugatimpfstoffe wurden in Deutschland jährlich bis zu 1300 invasive Erkrankungen bei Unter-16-Jährigen registriert, mit etwa 20 Todesfällen und der doppelten Anzahl Betroffener mit bleibenden Schäden.

Meningokokken verursachen oft Epidemien, vor allem im Meningitis-Gürtel Afrikas. In Europa, Nord- und Südamerika sowie Australien treten Erkrankungen vorwiegend endemisch auf. Sepsis und Meningitis sind die gefürchteten Manifestationen, die durchschnittliche Letalität liegt bei 10 Prozent. Spätschäden septischer Erkrankungen reichen bis zu extensiven Gewebenekrosen von Gliedmaßen mit Amputation des befallenen Körperteils; eine Langzeitfolge von Meningitis sind ZNS-Schäden (1). Von zwölf bekannten Serogruppen des Erregers sind A, B, C, W135 und Y epidemiologisch bedeutsam. Zwei Drittel der jährlich etwa 500 in Deutschland auftretenden Erkrankungen betreffen Kinder und Jugendliche (2).

 

Haemophilus influenzae spielt als Pneumonie-Erreger bei Kindern in Entwicklungsländern eine große Rolle. Weltweit sterben jährlich etwa 50 000 Kinder an H.-influenzae-Meningitis. Schwere Ausprägungen wie Bakteriämie, Sepsis, Meningitis und Epiglottitis (Kehldeckelentzündung) werden vorwiegend vom Kapseltyp b (Hib) verursacht. Vor Einführung der Konjugatimpfstoffe gehörte H. influenzae bei Kindern im Vorschulalter auch in Deutschland zu den Hauptursachen invasiver bakterieller Erkrankungen (3).

 

Polysaccharid-Impfstoffe

 

Die ersten Impfstoffe, die gegen diese drei Erreger entwickelt wurden, waren die Polysaccharid-Impfstoffe (PS-Impfstoffe). Sie basieren auf gereinigten Polysacchariden (Kohlenhydraten) der Bakterienkapsel. Da die Immunität Serogruppen- beziehungsweise Serotyp-spezifisch ist, finden die Kapseln der jeweils klinisch und epidemiologisch bedeutsamen Untergruppen Verwendung. Während die ersten Pneumokokken-PS-Impfstoffe vier und sechs Serotypen enthielten, steht seit 1983 eine Vakzine mit 23 Serotypen zur Verfügung. Sie wird gegenwärtig bei Unter-5-Jährigen angewendet.

 

Zur Kontrolle von Meningokokken-Epidemien sind noch bivalente AC- und tetravalente ACW135Y-Impfstoffe zugelassen, insbesondere in Ländern, in denen kein Konjugatimpfstoff verfügbar ist. Zudem werden sie im Rahmen von Reiseimpfungen für Kinder unter elf Jahren eingesetzt, für die bisher in der Europäischen Union kein multivalenter Konjugatimpfstoff zugelassen ist.

 

1985 kam erstmals ein Hib-PS-Impfstoff auf den Markt. Wegen ungenügender Immunogenität und Wirksamkeit bei der wichtigen Zielgruppe der Kinder unter 18 Monaten stellte die Firma die Produktion dieses PS-Impfstoffs jedoch ein. Dies beschleunigte die Entwicklung neuer Vakzine gegen Erkrankungen durch bekapselte Bakterien: die Konjugatimpfstoffe.

 

Gekoppelte Antigene

 

Das Grundprinzip dieser Vakzinen ist, dass ein spezifisches Hüll-Polysaccharid mit einem Trägerprotein gekoppelt (konjugiert) wird. Dahinter steht die Beobachtung, dass die Immunantwort je nach Art des Antigens unterschiedlich ausfällt. Polysaccharid-Antigene aktivieren ausschließlich B-Zellen, während Proteine zusätzlich auch T-Zellen aktivieren können.

 

Durch die Kopplung von Polysaccharid und Trägerprotein wird die Fähigkeit des Proteins, eine Thymus-abhängige-Immunität zu induzieren (T-Zellaktivierung), auf das Polysaccharid übertragen (4). Dadurch entstehen einige Vorteile. Einer ist die gute Immunogenität auch bei Säuglingen und Kleinkindern, die bei PS-Impfstoffen problematisch ist. Der Grund hierfür ist die Unreife des Immunsystems in diesem Alter, vor allem der B-Zell-assoziierten Immun­antwort. PS-Impfstoffe, die nur B-Zellen aktivieren, sind daher kaum effektiv. Konjugatimpfstoffe umgehen dieses Problem, da sie zusätzlich T-Zellen aktivieren. Zudem haben sie den Vorteil, dass sie zum Aufbau eines immunologischen Gedächtnisses führen und einer verlängerten Schutzdauer. Sie reduzieren ferner die Rate gesunder Bakterienträger als potenzielle Infektionsquellen und bauen eine Herden­immunität in der Bevölkerung auf. Dabei ist ein Ungeimpfter größtenteils vor einer Infektion geschützt, da durch eine ausreichend große Zahl Geimpfter die Erregerzirkulation gestoppt wird.

Tabelle: Von der EMA zugelassene Konjugatimpfstoffe gegen Erkrankungen
durch H. influenzae Typ b (Hib), N. meningitidis und S. pneumoniae

Trägerprotein Erreger Produkt Serogruppe/
-typ
EMA-Zulassung
CRM 197 Meningokokken Meningitec C ab 2. M
Menjugate C ab 2. M
Menveo ACW 135Y ab 11 J
Pneumokokken Prevenar 13 13 Serotypen 6 W - 5 J
Protein D Pneumokokken Synflorix 10 Serotypen 6 W - 23 M
Tetanustoxoid H. influenzae Typ b Infanrix-IPV+Hib Hib Typ b ab 2. M - 36 M
Pentavac Hib Typ b ab 2. M - 5 J
Infanrix hexa Hib Typ b ab 2. M - 36 M
Meningokokken Neis Vac-C C ab 2. M

W: Lebenswoche; M: Lebensmonat; J: Lebensjahr

Ein weiterer Vorteil ist, dass bei Konjugatimpfstoffen die Möglichkeit der Auffrischimpfung besteht. Denn während es nach einer wiederholten Impfung mit PS-Impfstoffen zu einer verminderten Immun­antwort (Hyporesponsiveness) kommen kann, führt eine mehrmalige Impfung mit einem Konjugatimpfstoff zu einer Verstärkung der Impfantwort (Booster-Effekt).

 

Der erste Konjugatimpfstoff gegen bekapselte Bakterien wurde zu Beginn der 1980er-Jahre durch die Konjugation des PRP (Polyribosylribitolphosphats) von H. influenzae an Diphtherietoxoid entwickelt und 1987 in den USA für Kinder unter 15 Monaten zugelassen. Die Immunogenität bei jungen Kindern erwies sich jedoch ebenfalls als nicht ausreichend. Erst die Bindung an andere Trägerproteine wie CRM197 (eine atoxische Mutante des Diphtherietoxins) oder TT (Tetanustoxoid) erzielte auch bei sehr jungen Kindern eine schützende Immunantwort.

 

In Deutschland ließ die Arzneimittelbehörde Hib-Konjugat-Impfstoffe zuerst im Jahr 1991 zu. 1999 und 2000 erteilte die European Medicines Agency (EMA) den ersten Konjugatimpfstoffen gegen Meningokokken und Pneumokokken eine Zulassung. Handelte es sich bei den ersten Meningokokken-Konjugaten um monovalente Impfstoffe der Serogruppe C, so waren die Pneumokokken-Impfstoffe bereits multivalente Konjugate, anfänglich mit 7 und gegenwärtig mit 13 Serotypen. 2010 ließ die EMA den ersten multivalenten Meningokokken-Konjugatimpfstoff gegen die Serogruppen A, C, W135, Y zu. Vorerst darf dieser ab einem Alter von elf Jahren zum Einsatz kommen. Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat die Vakzine dagegen bereits ab einem Alter von zwei Jahren lizenziert. Hersteller Novartis reicht demnächst die Zulassungsunterlagen ab einem Alter von zwei Monaten bei der EMA ein. Zudem hat das Pharmaunternehmen die Zulassung der Vakzine Bexsero® gegen Meningokokken vom Typ B in der Europäischen Union beantragt.

 

Wirksamkeit und Sicherheit

 

Die Einführung der Impfung gegen Haemophilus influenzae hat invasive Hib-Erkrankungen in Deutschland und vielen anderen Ländern fast vollständig zurückgedrängt. Auch die Routineanwendung von MenC-Konjugatimpfstoffen in europäischen Ländern verlief ähnlich erfolgreich. Der 7-valente Pneumokokken-Impfstoff hat seine gute Wirksamkeit primär bei Kindern im Impfprogramm der USA bewiesen, aber auch sekundär durch den indirekten Schutzeffekt bei Erwachsenen als Ausdruck einer Herdenimmunität. In Deutschland hat die Routineimpfung der jungen Kinder invasive Erkrankungen in den ersten zwei Lebensjahren deutlich zurückgedrängt.

Fazit

Konjugatimpfstoffe haben die Kon­trolle lebensbedrohlicher invasiver bakterieller Erkrankungen revolutioniert. Die vollständige Ablösung der Polysaccharid-Impfstoffe zeichnet sich ab. Konjugatimpfstoffe auf der Grundlage des Trägerproteins CRM197 spielen in der gegenwärtigen Impfpraxis die größte Rolle. Neuen Trägerproteinen und der Erforschung von Interferenz und Dosierung kommt eine hohe Bedeutung zu. Deutschland hat erheblichen Nachholbedarf bei der Meningokokkenimpfung, insbesondere beim Schutz älterer Kinder und Jugendlicher.

Sowohl nach Gabe von Polysaccharid- als auch von Konjugatimpfstoffen treten in erster Linie Lokal- und Allgemeinreaktionen als Nebenwirkungen auf. Die Häufigkeit entspricht dem Nebenwirkungsprofil anderer Impfstoffe. In der Regel sind diese Impfreaktionen vorübergehender Natur und klingen rasch und folgenlos wieder ab. Allergische Reaktionen sind sehr selten. In Einzelfällen kann es beim Säugling und jungen Kleinkind im Zusammenhang mit einer Temperaturerhöhung zu einem, in der Regel folgenlosen, Fieberkrampf kommen. Einzelheiten sind den Fachinformationen zu entnehmen oder einer Übersicht der Ständigen Impfkommission zu möglichen unerwünschten Wirkungen bei Schutzimpfungen (5). /

 

Literatur bei den Verfassern

Anschrift der Verfasser

 

Professor Dr Sieghart Dittmann

Hatzenporter Weg 19

12681 Berlin

sd.internat.immun.onsult(at)t-online.de

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