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Sepsis

Der heimliche Killer

11.04.2016
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Von Heidi Schooltink / Eine Sepsis ist immer lebensbedrohlich. Die Sterblichkeit steigt mit fortschreitender Erkrankung sprunghaft an. Aktuelle Daten aus deutschen Krankenhäusern belegen, dass jeder vierte Betroffene daran stirbt; beim septischen Schock sind es sogar 60 Prozent. Damit ist die Zahl der durch Sepsis ­verursachten Todesopfer deutlich höher als bisher angenommen.

In der Regel schafft es das Immun­system, Infektionen wie Pneumonien oder Harnweginfekte lokal zu begrenzen. Gelingt dies nicht, verbreiten sich die Erreger über die Blutbahn im ganzen Körper. Diese hoch gefährliche Situation beantwortet der Organismus mit einer systemischen Immunantwort (systemic immune response syndrome, SIRS). Das gemeinsame Auftreten einer syste­mischen Infektion und eines SIRS wird als Sepsis bezeichnet.

Umgangssprachlich wird die Sepsis häufig als »Blutvergiftung« bezeichnet. Ein wenig treffender Name, da es sich nicht um eine Vergiftung, sondern um die Auswirkungen einer Infektion und einer anschließenden Immunreaktion handelt. Auch der berühmte, von einer Wunde ausgehende und zum Herzen führende rote Streifen kennzeichnet keine Sepsis, sondern tritt bei einer Entzündung der Lymphbahnen auf.

 

Die Diagnose einer Sepsis ist auch heute noch eine Herausforderung. Ein Erregernachweis im Blut gelingt nur bei circa einem Drittel der Patienten. Bei den Diagnosekriterien für ein SIRS handelt es sich um allgemeine Ent­zündungsparameter wie veränderte Körpertemperatur (Hyper- oder Hypothermie), erhöhte Herzfrequenz, erhöh­te Atemfrequenz oder Hyperventila­tion sowie veränderte Leukozytenzahl im Blut (Tabelle 1). Diese Symptome können auch bei nicht-infektiösen Erkrankun­gen auftreten.

 

Eine möglichst frühe Diagnose und ein umgehender Therapiebeginn sind bei einer Sepsis überlebenswichtig. Unbe­handelt kann die überschießende Immunreaktion schnell zu einer Minderdurchblutung von Geweben und zur Beeinträchtigung der Organfunktionen bis hin zum Organversagen führen (Tabelle 2). In diesem Stadium der Erkrankung spricht man von einer schweren Sepsis. Beim septischen Schock lässt sich der Kreislauf trotz adäquater Volumen­substitution nicht stabilisieren und die Mortalität steigt rapide an (Abbildung 1).

 

Zahlen aus Deutschland

 

Die Zahl der Patienten mit Sepsis, schwerer Sepsis und/oder septischem Schock stieg von 2007 bis 2013 in deutschen Kliniken jährlich um circa 5,7 Prozent an. 2013 wurden knapp 280 000 Patienten mit der Diagnose Sepsis behandelt. Damit war in diesem Jahr etwa jeder 300. Einwohner in Deutschland von einer Sepsis betroffen.

 

Der Anteil der Patienten mit schweren Verlaufsformen nahm im gleichen Zeitraum überproportional zu und lag für die schwere Sepsis 2013 bei 41 Prozent und für den septischen Schock bei 12 Prozent. Trotz eines leichten Rückgangs der Sterblichkeit war diese mit 24,3, 43,6 und 58,8 Prozent für Sepsis, schwere Sepsis und septischen Schock immer noch hoch (1).

Tabelle 1: Diagnosekriterien für das systemische Immunantwort-Syndrom (SIRS)

Klinische Zeichen Beschreibung
Fieber oder
Hypothermie
≥ 38 °C oder
≤ 36 °C
Tachykardie Herzfrequenz ≥ 90/min
Tachypnoe oder
Hyperventilation
Frequenz ≥ 20/min oder
PaCO2* ≤ 4,3 kPa/ ≤ 33 mmHg
Leukozytose oder
Leukozytopenie
≥ 12 000/ml oder
≤ 4000/ml oder
≥ 10 Prozent unreife Neutrophile im Differenzialblutbild

* PaCO2: Kohlendioxid-Partialdruck

Wann kommt es zu einer Sepsis?

 

Ausgangspunkt ist immer eine lokale Infektion. Wenn die Erreger die natürlichen Barrieren des Körpers wie Haut oder Schleimhäute überwinden und in den Körper eindringen, treten zunächst die Akteure des angeborenen Immunsystems auf den Plan. Sie eliminieren die Eindringlinge durch Phagozytose oder sezernieren antimikrobielle Substanzen, zum Beispiel Proteasen. Die phagozytierenden Zellen, natür­lichen Killerzellen und das Komplementsystem erkennen sogenannte Patho­gen-associated molecular patterns (PAMP) auf der Oberfläche der Erreger.

 

Die PAMP sind ubiquitär auf Mikroorganismen vorkommende Zucker-, Protein- und Fettmoleküle. Ganz ähn­liche Moleküle kommen auch im menschlichen Körper, unter anderem auf den Mitochondrien vor. Diese Zellorganellen werden beim Untergang von Zellen, beispielsweise in Wunden, bei Operationen oder aseptischen Entzündun­gen, zerstört und die sogenannten Damage-associated mole­cular patterns (DAMP) freigesetzt. Diese aktivieren genau wie die PAMP das angeborene Immunsystem (2). Daher kann ein SIRS auch ohne Infektion auftreten.

 

Monozyten/Makrophagen und neutrophile Granulozyten versuchen, die PAMP- oder DAMP-tragenden Partikel zu beseitigen, und sezernieren dabei eine Batterie an Botenstoffen (3). Diese Zytokine rufen unter anderem die Spezialisten des erworbenen Immunsystems, die B- und T-Zellen, auf den Plan, die den Erreger an spezifischen Ober­flächenmolekülen erkennen und daher gezielt bekämpfen können.

 

Die Aktionen der verschiedenen Zellen des Immunsystems werden über Zytokine, Chemokine, Gerinnungsfaktoren und andere Mediatoren mit pro- und antiinflammatorischem Charakter koordiniert. Am Anfang einer Infektion überwiegen proinflammatorische Signale. Nach und nach – parallel zur Eli­minierung des Erregers – verschiebt sich das Gleichgewicht zugunsten anti­inflammatorischer Komponenten. Normalerweise ist daher das Entzündungsgeschehen lokal und zeitlich begrenzt. Kommt es jedoch zur systemischen Ausweitung der Infektion und der Immun­antwort, kann eine Sepsis entstehen (2).

 

Der Zytokinsturm und seine Folgen

 

Bei einer massiven systemischen Infektion treten hohe Konzentrationen von Zytokinen im Blut auf. Über einen positiven Rückkopplungsmechanismus werden Immunzellen stimuliert, immer größere Mengen dieser Botenstoffe zu produzieren. Diese Entgleisung des Immunsystems wird als Zytokinsturm ­bezeichnet. Typische proinflammatorische Zytokine sind Tumor-Nekrose-­Faktor-alpha (TNF-α), Interleukin-(IL)-1 und IL-6 (4).

Die Zytokine wirken auf verschiedene Zellen – nicht nur auf Immunzellen – und lösen dort unterschiedliche Antworten aus. Diese Antworten sind für das Krankheitsbild einer Sepsis mitverantwortlich (Abbildung 2).

 

Typische Zeichen einer Sepsis sind Fieber und die Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS). Das gefäß­erweiternde Stickstoffmonoxid (NO) wird vermehrt freigesetzt und zugleich das gefäßverengende Vasopressin gehemmt: Der Blutdruck fällt ab. Zytokine, vor allem IL-1 und IL-6, stimulieren zudem die Expression von Gewebe­thromboplastin (Tissue factor) in Endothelzellen, was die extrinsische Gerinnungskaskade in Gang setzen kann. Gleichzeitig wird die Synthese und/oder Aktivität antikoagulatorischer Substanzen (Antithrombin III, Thrombomodulin, Protein C) gehemmt. Die Folge sind kapilläre Mikrothromben, die die Blutversorgung der Organe behindern. Im schlimmsten Fall kollabiert das Gerinnungssystem durch den verbrauchsbedingten Mangel an Gerinnungsfaktoren und die Blutungsneigung steigt rapide an.

 

Die Folgen dieser Entgleisung sind gravierend (Abbildung 2):

 

  • Minderdurchblutung von Geweben,
  • Minderversorgung der Zellen mit Sauerstoff, erkennbar an einer Laktatazidose,
  • massives Zellsterben bis hin zum
  • Organversagen.
     

In einem späteren Stadium einer systemischen Entzündung tauchen große Mengen antiinflammatorischer Zytokine wie IL-10 im Blut auf. In dieser Phase der sogenannten »Immunoparalyse« sind die geschwächten Patienten besonders anfällig für weitere Infektionen (4).

Tabelle 2: Akute Organdysfunktionen bei einer Sepsis

Organdysfunktion Klinische Zeichen
akute Enzephalopathie eingeschränkte Vigilanz, Desorientiertheit, Unruhe, Delirium
relative oder absolute Thrombozytopenie Abfall der Thrombozyten > 30 Prozent innerhalb von 24 Stunden oder Thrombozytenzahl ≤ 100 000/ml (Ausschluss: akute Blutung oder immunologische ­Ursachen)
arterielle Hypoxämie PaO2 ≤ 10 kPa (≤ 75 mmHg) unter Raumluft oder PaO2/FiO2*-Verhältnis von ≤ 33 kPa (≤ 250 mmHg) ­unter Sauerstoffapplikation (Ausschluss: manifeste Herz- oder Lungenerkrankung)
renale Dysfunktion Diurese ≤ 0,5 ml/kg/h für wenigstens zwei Stunden trotz ausreichender Volumensubstitution und/oder Anstieg des Serumkreatinins um mehr als Faktor 2 oberhalb des lokal üblichen Referenzbereichs
metabolische Azidose Basenexzess ≤ -5 mmol/l oder Laktatkonzentration > 1,5 x oberhalb des lokal üblichen Referenzbereichs
arterielle Hypotension (Schock) systolischer Blutdruck ≤ 90 mmHg oder mittlerer ­arterieller Blutdruck ≤ 70 mmHg für mindestens eine Stunde trotz adäquater Volumenzufuhr ­(Ausschluss: andere Schockursachen)

*) PaO2: Sauerstoff-Partialdruck; FiO2: Anteil des Sauerstoffs in der zugeführten Luft

Keime und Quellen

 

Etwa 95 Prozent der Sepsis-Fälle gehen auf das Konto von gramnegativen (Pseudomonaden) oder grampositiven Bakterien (Staphylokokken). Pilze wie Candida sind bei etwa 5 Prozent die Ursache, gewinnen aber zunehmend an Bedeutung (5). Selten wird eine Sepsis durch Parasiten ausgelöst.

Etwa die Hälfte der Fälle entwickelt sich aus einer Infektion des Respira­tionstrakts. Weitere häufige Primär­herde sind der Urogenitaltrakt und der Darm (3). Bei vielen Sepsis-Patienten lässt sich die primäre Infektionsquelle nicht mehr bestimmen.

 

Prinzipiell kann jeder Mensch eine Sepsis entwickeln. Besonders gefährdet sind Neugeborene und alte Menschen sowie Personen mit chronischen Erkrankungen, zum Beispiel chronisch obstruk­tiver Lungenerkrankung und Diabe­tes mellitus, oder mit einem geschwäch­ten Immunsystem, zum Beispiel infolge immunsuppressiver Therapien (6). Nosokomiale, also im Krankenhaus erworbene Infektionen spielen als Risikofaktoren eine wichtige Rolle.

 

Dies ist umso bedeutender, als sich in den vergangenen Jahrzehnten das Risiko nosokomialer Infektionen erhöht hat – infolge der Zunahme invasiver Behand­lungen mit Zentralvenen­kathetern, Harnwegskathetern oder Beatmungs­geräten. Das vermehrte Auftreten multiresistenter Bakterien, zum Beispiel Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus (MRSA) in den Kliniken, verschärft das Problem (7).

 

Sofort Antibiotika geben

 

Die Leitlinien der Deutschen Sepsis-Gesellschaft aus dem Jahr 2010 sind derzeit in Überarbeitung (8). Ein internationales Gremium (9) hat 2012 Richtlinien zur Behandlung der schweren Sepsis und des septischen Schocks veröffentlicht (10). Allgemein wird empfohlen, nach der Diagnose und nach Abnahme der Blutkulturen zur Erreger­identifizierung umgehend mit der antibiotischen Behandlung zu beginnen. Jede Zeitverzögerung erhöht das Mortalitätsrisiko (11).

 

Die Wahl des adäquaten Antibiotikums ist schwierig, da die Erreger meist nicht bekannt sind und zunehmend mit multiresistenten Keimen gerechnet werden muss (6). In der Regel setzen die Ärzte daher hoch dosierte Kombinationstherapien ein, um ein breites Erregerspektrum abzudecken und schnell eine pharmakologisch wirk­same Konzentration zu erreichen.

Weitere Bausteine sind die Behandlung der Infektionsquelle, die Volumenersatztherapie sowie bei einer Schocksymptomatik die Gabe von Vasopressoren und Glucocorticoiden (Tabelle 3). Patienten im septischen Schock entwickeln häufig eine Hyperglykämie. Noch vor einigen Jahren wurde gefordert, den Blutzucker durch intensive Insulingabe auf einen Zielwert von 80 bis 130 mg/dl zu drücken. Heute gilt: Eine konventionelle Einstellung auf ≤ 180 mg/dl ist ausreichend (10).

 

Aktuell werden auch die optimalen Messparameter für den Erfolg der Volumen­ersatz­therapie diskutiert (10). Das 2001 als Early Goal Directed The­rapy (EGDT) publizierte Therapie- und Kontrollschema mit einer kontinuierlichen Messung der Sauerstoffsättigung der Vena superior über einen zentralen Venenkatheter (Ziel: über 70 Prozent) und weiteren strikten Zielparametern war laut neueren Untersuchungen dem gemäßigteren konventionellen Vorgehen nicht überlegen (10, 12).

 

Auf der Suche nach neuen Markern

 

Die Symptome einer überschießenden systemischen Immunantwort können auch bei vielen anderen Erkrankungen auftreten. Derzeit gibt es kein Kriterium, das eine Sepsis zweifelsfrei bestätigt und damit Differenzialdiagnosen sicher ausschließt. Zudem fehlen Parameter, die den Verlauf der Sepsis vorhersagen und damit die Patienten identifizieren, die von einer prophylaktischen intensivierten Therapie profitieren.

 

Hunderte von potenziellen Biomarkern (Zytokine, Chemokine, Rezeptoren, Koagulationsfaktoren, vasoaktive Substanzen) wurden in mehr oder weniger großen Studien ohne durchschlagenden Erfolg getestet (13). Die aktuell am häufigsten verwendeten diagnostischen Biomarker für eine Sepsis sind Procalcitonin (PCT, Vorstufe des Hormons Calcitonin) und das C-reaktive Protein (CRP, Akut-Phase-Protein), deren Synthese bei bakteriellen Infektionen erheblich zunimmt. Ein Anstieg der beiden Biomarker bedeutet aber nicht in jedem Fall das Vorliegen einer Sepsis und umgekehrt schließt ein fehlender Anstieg eine Sepsis nicht zwingend aus. In vergleichenden Untersuchungen schnitt PCT besser ab als CRP (2).

 

Zudem ist unter Experten umstritten, welche klinischen Parameter und Scores für die klinische Diagnose am besten geeignet sind (14).

Tabelle 3: Bausteine der Therapie der schweren Sepsis und des Schocks (8)

Ziel Therapie
Eliminierung der systemisch verbreiteten Erreger Beginn der intravenösen Antibiotikagabe so schnell wie möglich; Ziel: innerhalb von drei Stunden, idealerweise ­innerhalb der ersten Stunde nach Diagnose
Kontrolle der Infektionsquelle sofortige Suche nach der Infektionsquelle und ggf. Einleitung von geeigneten Gegenmaßnahmen, zum Beispiel operative Drainage
Wiederherstellung einer regelrechten Durchblutung der Organe ohne Schocksymptomatik:
Volumensubstitution (bei arterieller Hypotension < 65 mmHg oder Serum-Laktat > 4 mmol/l) mit kristalloiden Lösungen, Albumin-haltige Lösungen nur bei erhöhtem Volumenbedarf
mit Schocksymptomatik:
zusätzliche Gabe von Vasopressoren, wenn der Blutdruck trotz Volumenersatztherapie nicht normalisiert werden kann; primär Norepinephrin, bei Bedarf zusätzlich Epinephrin oder Vasopressin
Unterdrückung der Inflammation Glucocorticoid-Gabe nur bei Patienten, die trotz Volumenersatztherapie und Vasopressor-Gabe ­instabil sind

Kein therapeutischer Durchbruch in Sicht

 

Die Zahl der Sepsis-Fälle nimmt in den Industrienationen weltweit zu. Trotz intensiver Forschungen konnte die hohe Mortalität in den vergangenen Jahrzehnten aber nur unzureichend gesenkt werden. Es gibt zahlreiche neue Therapieoptionen (6) auf unterschied­lichen Ebenen, zum Beispiel die Stabi­lisierung epithelialer Barrieren und des Endothels oder die Modulation der Immun­antwort.

 

Der vielversprechende Ansatz, die proinflammatorische systemische Immun­antwort zu unterbrechen, blieb bis heute erfolglos. Schon in den 1990er-Jahren versuchten Wissenschaftler, Sepsis-Patienten mit Zytokin-Antagonisten zu behandeln. Da die Zytokine TNF-α und IL-1 als Initiatoren des exzessiven inflammatorischen Geschehens galten, wurden Antikörper oder lös­liche Rezeptoren eingesetzt, um sie zu neutralisieren. In Tiermodellen für Sepsis erwiesen sich die Antagonisten als sehr erfolgreich – in der klinischen Praxis versagten sie jedoch. Da sowohl TNF-α als auch IL-1 nur in einem sehr frühen Stadium der Sepsis und nur für kurze Zeit vermehrt gebildet werden, ist möglicherweise das therapeutische Fenster zu eng, in dem eine Hemmung dieser Zytokine erfolgreich wäre (3, 6).

Eine weitere Therapie­option ist die Verhinderung der Koagula­tion. Protein C bildet zusammen mit Thrombomodulin einen Komplex, der die Gerinnungskaskade inhibieren kann (aktiviertes Protein C, aPC). Weiter wirkt aPC antiinflammatorisch, da es die Synthese von Zytokinen (TNF-α, IL-6) inhibiert (3). Nach ersten erfolgreichen klinischen Studien wurde aPC als Drotrecogin (Xigris®) zur Behandlung einer schweren Sepsis in den USA und Europa zugelassen. Allerdings traten auch lebensgefährliche Blutungen auf. Da umfangreichere Studien die positive Nutzen-Risiko-Bewertung nicht bestätigen konnten, wurde es 2011 wieder vom Markt genommen (15).

 

Bislang gibt es kein neues Medikament zur Sepsis-Therapie. Die klinischen Erfolge der letzten Jahrzehnte beruhen ausschließlich auf einem verbesserten Symptom-Management (6).

 

Was bringt die Zukunft?

 

Trotz der Rückschläge und schleppenden Fortschritte sind sich die Fachleute einig, dass sich die Diagnose- und Therapiemöglichkeiten für Sepsis-Patienten in Zukunft verbessern werden. Sie setzen dabei auf (2, 6):

 

  • verbesserte Methoden zum Erregernachweis mit einer höheren Sensitivität und verkürzten Nachweiszeiten, zum Beispiel Nachweis von Bakterien-DNA (PCR) oder massenspektrometrische Detektion von Bakterienproteinen (MALDI-TOF);
  • Fortschritte in der Grundlagenforschung, zum Beispiel bessere Tier­modelle, die die Pathophysiologie der humanen Sepsis besser widerspiegeln;
  • verbessertes Studiendesign bei klinischen Studien;
  • Nutzung von Biomarker-Kombinationen zur Erhöhung der Aussagekraft.

     

Die intensiven Forschungsbemühungen der vergangenen Jahre haben ganz deutlich gezeigt: Die Sepsis ist keine einheitliche Erkrankung, die nach Schema F behandelt werden kann. Einflussfaktoren wie der auslösende Erreger und der Ort der Primärinfektion sowie die genetische Prädisposition und der Immunstatus des Patienten beeinflussen den Krankheitsverlauf. Kausale Therapien können nur dann erfolgreich sein, wenn diese Einflussfaktoren berücksichtigt und Patienten­popula­tionen definiert werden, die von einer bestimm­ten Intervention profitieren können. Erste Gen-Polymorphismen in Zytokinen, zum Beispiel TNF-α, und PAMP-Rezeptoren, die mit einer schlechten Prognose korrelieren, wurden identifiziert. Die ersten Schritte in Richtung einer personalisierten Medi­zin sind gemacht – weitere müssen folgen. /

Die Autorin

Heidi Schooltink studierte Biologie an der Rheinisch-Westfälischen Technischen Hochschule in Aachen. Dort wurde sie 1992 am Institut für Biochemie der Medizinischen Fakultät mit einer Arbeit über den he­patischen Interleukin-6-Rezeptor promoviert. Danach arbeitete sie am Deutschen Krebs­forschungs­zentrum in Heidelberg über rekom­binante Antikörper. Die Autorin ist seit 2002 als freiberuf­liche Wissenschaftsjournalistin und Lektorin tätig.

 

Dr. Heidi Schooltink

Theodor-Heuss-Weg 6

24211 Schellhorn

E-Mail: hschooltink@aol.com

Literatur 

  1. Fleischmann, C., et al., Fallzahlen und Sterblichkeitsraten von Sepsis-Patienten im Krankenhaus. Analyse der deutschlandweiten fallpauschalenbezogenen Krankenhausstatistik von 2007 bis 2013. Dtsch Ärztebl 113 (2016) 159-166.
  2. László, I., et al., Sepsis: From pathophysiology to individualized patient care. J Immunol Res 2015 (2015) 510436.
  3. Cohen, J., The immunopathogenesis of sepsis. Nature 420 (2002) 885-891.
  4. Tisoncik, J. R., et al., Into the eye of the cytokine storm. Microbiol Mol Biol Rev 76 (2012) 16-32.
  5. Martin, G. S., et al., The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000. N Engl J Med 17 (2003) 1546-1554.
  6. Cohen, J., et al., Sepsis: a roadmap for future research. Lancet Infect Dis 15 (2015) 581-614.
  7. Geffers, C., Gastmeier, P., Nosocomial infections and multidrug-resistant organisms in Germany: epidemiological data from KISS (the Hospital Infection Surveillance System). Dtsch Ärztebl Int 108 (2011) 87-93.
  8. Deutsche Sepsis-Gesellschaft e. V. (DSG), Prävention, Diagnose, Therapie und Nachsorge der Sepsis. www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/079-001l_S2k_Sepsis_2010-abgelaufen.pdf
  9. Dellinger, R. P., et al., Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock, 2012. Crit Care Med 41 (2013) 580-637.
  10. Dellinger, R. P., The Surviving sepsis campaign: Where have we been and where are we going? Cleve Clin J Med 82 (2015) 237-244.
  11. Kumar, A., et al., Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med 34 (2006) 1589-1596.
  12. ProCESS Investigators. A randomized trial of protocol-based care for early septic shock. N Engl J Med. 370 (2014) 1683-1693.
  13. Pierrakos, C., Vincent, J. L., Sepsis biomarkers: a review. Crit Care 14 (2010) R15.
  14. Seymour, C. W., et al., Assessment of Clinical Criteria for Sepsis: For the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA 315 (2016) 762-774.
  15. Angus, D. C., Drotrecogin alfa (acitvated) . . . a sad final fizzle to a roller-coaster party. Crit Care 16 (2012) 107.

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