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Thrombin-Inhibitoren

Erhöhtes Risiko für Virusinfektionen

09.04.2013
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Von Ulrike Viegener / Der Thrombin-Inhibitor Dabigatran ist in Verdacht geraten, Virusinfektionen Vorschub zu leisten. Im Tiermodell ergaben sich Hinweise, dass er die angeborene Immunantwort stört.

Sowohl die Inzidenz als auch die Schwere viraler Infektionen scheint der Blutverdünner Dabigatran (Pradaxa®), der unter anderem bei Vorhofflimmern zum Einsatz kommt, ungünstig zu beeinflussen. Das zeigten US-amerikanische und deutsche Forscher im Tiermodell sowohl für Grippeviren als auch für virale Myokarditis-Erreger. Die Wissenschaftler veröffentlichten ihre Ergebnisse im »Journal of Clinical Investigation« (doi: 10.1172/JCI66125).

Was wenig bekannt ist: Die Blutgerinnung fungiert auch als Abwehrsystem, das die Ausbreitung pathogener Keimen im Körper limitiert. Koagula­tions-Proteasen wie Thrombin entfalten dabei ihre Wirkung über Protease-aktivierte Rezeptorproteine (PAR), die auf der Oberfläche unterschiedlicher Zellen zu finden sind.

 

Entdeckt und charakterisiert wurden die PAR-Rezeptoren, von denen es vier Isoformen gibt, zunächst im vaskulären System auf Thrombozyten, Endothelzellen und glatten Muskelzellen. PAR1, 3 und 4 werden durch Thrombin aktiviert und vermitteln dessen Wirkung ins Zellinnere. Zum Beispiel wird so die Thrombozyten-Aggrega­tion in die Wege geleitet. Inzwischen wurden PAR auch auf Immunzellen nachgewiesen. Zielsetzung der Forscher war es, die immunologische Bedeutung von PAR1 genauer zu beschreiben. Bei diesem Projekt arbeiteten Wissenschaftler von der University of North Carolina und der Berliner Charité zusammen.

 

Zytokin-Ausschüttung gestört

 

Sie infizierten sogenannte Knock-out-Mäuse, denen infolge Genmanipulation der PAR1-Rezeptor fehlt, in einer ersten Versuchsreihe mit dem Coxsackievirus B3, einem Myokarditis-Erreger, und in einer zweiten Versuchsreihe mit dem Influenzavirus A. Beide Viren führten bei den Knock-out-Mäusen zu deutlich schwereren Infektionsverläufen als bei normalen Tieren. Weiter konnte gezeigt werden, dass diese schweren Verläufe auf eine verlangsamte Immunantwort zurückzuführen waren. In der Früh­phase der Infektion wurden bei fehlendem PAR1 deutlich weniger Zytokine (Interferon-β, CXCL10) ausgeschüttet. Normalerweise setzt die angeborene Immunabwehr fast umgehend nach der Virusinfektion ein, bei den Knock-out-Mäusen jedoch war diese Reaktion deutlich verlangsamt.

 

Ähnliche Effekte wurden gesehen, wenn normale Mäuse mit dem Thrombin-Inhibitor Dabigatran behandelt wurden. Auch hier zeigte sich eine höhere Virusbelastung des Herzens mit schwereren Folgeschäden. Analog fand sich unter Dabigatran auch bei einer Infektion mit Grippeviren in der Frühphase der Infektion eine höhere Virusbelastung des Zielorgans, in diesem Fall der Lunge. In einer Folgestudie wollen die Forscher jetzt untersuchen, ob auch der Vitamin-K-Antagonist Warfarin auf diese Weise mit dem Immunsystem interferiert. /

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