Quillaja-Saponine als Immunadjuvanzien

Quillaja-Saponine als Immunadjuvanzien

Von Meike Harms, Timo Paepenmüller und Christel C. Müller-Goymann

Ein wässriger Extrakt des Seifenrindenbaums besitzt eine immunadjuvante Wirkung. Diese beruht auf den darin enthaltenen Quillaja-Saponinen. In der Veterinärmedizin werden sie bereits seit einiger Zeit erfolgreich für Impfstoffe eingesetzt und befinden sich auch in Studien für humane Impfstoffe.

In der Veterinärmedizin wird ein aufgereinigter Extrakt der Quillaja-Saponine (Quil A) bereits seit einiger Zeit eingesetzt. Beispiele sind: Torvac^®, Bovidec^®, PregSure^® (Rinder: Bovine Virale Diarrhoe). Es konnte gezeigt werden, dass der Zusatz von Quil A die Immunantwort steigert. Equip^® F wird als Impfstoff gegen Influenza bei Pferden eingesetzt. Es enthält Quil A zusammen mit einem Phospholipid und Cholesterol. In dieser Form bildet es ISCOMs (immunostimulating complexes), charakteristische, käfigartige, wahrscheinlich mizellare Strukturen von etwa 40 nm Größe. In Form von ISCOMs weist Quil A verbesserte immunadjuvante Eigenschaften auf.

Quillaja-Saponine können jedoch auch mit Zellmembranen interagieren und weisen dadurch zytotoxische Wirkungen auf. Aus diesem Grund ist Quil A für den Menschen zu toxisch, um als Adjuvans eingesetzt werden zu können. In klinischen Studien zeigen wesentlich stärker aufgereinigte Extrakte (ISCOPREP oder QS-21) jedoch vielversprechende Ergebnisse. Aktuelle klinische Studien befassen sich unter anderem mit der Impfstoffentwicklung gegen Krebs- (Haut,- Brust,- Prostatakrebs sowie chronische myeloische Leukämie) und Infektionskrankheiten (HIV, Influenza und Malaria). Dabei kommen sowohl aufgereinigte Quillaja-Saponine, als auch ISCOMs zum Einsatz. Wie bereits berichtet (siehe dazu Grippeschutz: Universal-Impftstoff in den Startlöchern, PZ 01/02/08), konnte die Firma Acambis eine Phase-I-Studie für einen Impfstoff mit QS-21 als Adjuvans erfolgreich abschließen. Dieser bietet nach den vorliegenden Daten einen Schutz gegen alle Influenza-A-Stämme und muss nicht jedes Jahr variiert werden.

Im Gegensatz zu klassischen Adjuvanzien wie Aluminiumverbindungen und O/W-Emulsionen stimulieren Quillaja-Saponine nicht nur die Th2-Antwort (Abwehr löslicher Pathogene), sondern auch die Th1-Antwort (Abwehr von Viren, intrazellulären Bakterien und Parasiten). Als mögliche Ursache für die Th1-Antwort wird in der Literatur diskutiert, ob die Fähigkeit der Saponine mit Zellmembranen zu interagieren die Aufnahme der Antigene in das Zytosol erleichtert. Dadurch wird die Zelle in die Lage versetzt, diese später an der Oberfläche zu präsentieren (antigenpräsentierende Zelle).

Des Weiteren hat sich gezeigt, dass partikuläre Adjuvanzien von Vorteil sind. Aus diesem Grund werden bereits Aluminiumverbindungen, O/W-Emulsionen, Liposomen und Virosomen eingesetzt. Ein Grund für die Eignung solcher Systeme könnte die Größe der Partikel darstellen. Diese liegt im Bereich natürlich vorkommender Erreger und kann damit gut von phagozytierenden Zellen (für die spätere Antigenpärsentation) aufgenommen werden. ISCOMs stellen ebenfalls ein solches partikuläres System dar, sodass dies mit zur verbesserten Eignung als Adjuvans im Vergleich zu den reinen Saponinen beitragen könnte.

Betrachtet man Mischungen aus Phospholipiden, Cholesterol und Quillaja-Saponinen, so stellt man fest, dass die Struktur der gebildeten Assoziate stark von der Zusammensetzung abhängt. Mischungen aller drei Substanzen können ISCOMs, ringartige oder wurmartige (langgestreckte zylinderförmige Assoziate) Mizellen oder geschichtete Strukturen enthalten. Wie bereits oben beschrieben, spielt die Tatsache, ob die Saponine in Partikeln vorliegen eine große Rolle. Dementsprechend sollte ebenfalls ein Einfluss auf die Eignung als Adjuvans durch den Einsatz unterschiedlicher Assoziate zu erkennen sein. Erste In-vitro-Untersuchungen hierzu ergaben, dass ringartige Mizellen im Vergleich zu ISCOMs eine verringerte Zytotoxizität aufweisen, obwohl der Gehalt an zytotoxischem Saponin in den ringartigen Assoziaten größer ist. Die Immunantwort in Bezug auf die untersuchten Marker fiel bei den ISCOMs höher aus, was über eine verminderte Aufnahme der ringartigen Assoziate in die Zellen erklärt wird.

Inwiefern die oben gezeigten Unterschiede auf Unterschieden in der Zusammensetzung oder der Struktur beruhen, ist derzeit jedoch noch nicht geklärt, ebensowenig der genaue physikochemische Aufbau der gebildeten Assoziate. Es wird derzeit davon ausgegangen, dass die ISCOMs aus ringartigen Mizellen bestehen, die sich zu einer entsprechenden fußballartigen Struktur zusammenlagern. Wie komplex der Aufbau der gebildeten Assoziate ist, zeigt sich bereits bei dem Versuch, zunächst ein System aus Cholesterol und Quil A zu charakterisieren. Diese Formulierungen bilden ausschließlich wurmartige Mizellen, die zusätzlich eine helikale Struktur aufzuweisen scheinen. Es besteht also sowohl im Bereich der Strukturaufklärung als auch der Eignung der unterschiedlichen Assoziate als Adjuvans noch großer Forschungsbedarf.

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