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Mit Enzymersatz kausal angreifen

10.04.2006
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Morbus Pompe

Mit Enzymersatz kausal angreifen

von Conny Becker, Berlin

 

Bei Morbus Pompe handelt es sich um eine sehr seltene Erkrankung. Der α-1,4-Glukosidase-Mangel endet für viele Betroffene auf Grund einer fortschreitenden Muskelschwäche schnell tödlich. Seit vergangener Woche steht diesen Patienten mit einer Enzymersatztherapie eine kausale Behandlung zur Verfügung.

 

Babys, die zu schwach sind, an der Brust zu saugen; Jugendliche, denen es schwer fällt, vom Stuhl aufzustehen; erwachsene Männer, die sich nicht mehr im Bett umdrehen können: Morbus Pompe, auch Myopathie bei Mangel an Maltase, Glykogenspeicherkrankheit Typ II oder Glykogenose Typ II genannt, hat viele Gesichter.

 

Bei der autosomal rezessiv vererbten Erkrankung, deren Häufigkeit laut Schätzungen je nach Land und Rasse zwischen 1 zu 40.000 und 1 zu 300.000 variiert, weist das Gen für die α-1,4-Glukosidase eine Mutation auf. Infolgedessen arbeitet das Enzym, das in Lysosomen Glukagon abbaut, nur noch unzureichend. Die Lysosomen werden auf Grund des akkumulierenden Glykogens immer größer, verdrängen andere Zellorganellen und können schließlich einreißen. »Dies bewirkt im Cytoplasma Verdauungsvorgänge, die dort nicht vorgesehen sind«, erklärte Dr. Martina Baethmann auf der Einführungspressekonferenz von MyozymeTM der Firma Genzyme in Berlin. Schließlich verliert die Zelle ihre Funktion oder stirbt gänzlich ab. Da Glykogen vor allem in den Muskelzellen gespeichert ist, führt Morbus Pompe zu einer Muskeldystrophie, von der neben der Skelettmuskulatur auch Herzmuskel und Zwerchfell betroffen sind. »Die Muskelzellen werden narben- oder bindegewebig umgebaut«, so die Kinderärztin der Münchner Kinderklinik Dritter Orden.

 

Zu schwach zum Atmen

 

Unterteilt wird der Morbus Pompe im Allgemeinen nach dem Alter des Einsetzens. Denn die Krankheit ist zwar angeboren, die Krankheitszeichen treten jedoch zu unterschiedlichen Zeitpunkten auf. Die infantile Verlaufsform ist die schwerste (Typ II a). Hier zeigen sich die Symptome bereits in den ersten Lebensmonaten, in schwerer Ausprägung und mit raschem Progress. Die betroffenen Babys verlieren zunehmend die Fähigkeit, Arme und Beine anzuheben, können ihren Kopf nicht eigenständig halten und sind schließlich nahezu vollkommen hypoton und hypothroph, »wie ein schlaff herabhängendes Püppchen«, verglich die Medizinerin. Daher werden die Kinder auch als »floppy babies« bezeichnet. Die häufig anzutreffende Trinkschwäche verstärkt die Gedeihstörung zusätzlich, die motorische Entwicklung ist deutlich verzögert, die meisten Säuglinge müssen beatmet werden. Besonders auffällig ist eine massive Herzvergrößerung, die zur Kardiomyopathie führt (klassische infantile Form). Die linksventrikuläre Herzwand ist verdickt, auch Leber und Zunge sind meist vergrößert. Die Kinder sterben in der Regel noch vor ihrem ersten Geburtstag, einer Studie mit 116 Patienten zufolge im Mittel mit 8,7 Monaten. Liegt nur eine milde Kardiomegalie vor (nicht klassische Form), ist die Überlebenszeit im Allgemeinen länger.

 

Die juvenile Form (Typ II b) manifestiert sich im Kindes- oder Jugendalter, wobei abgesehen von der fehlenden Herzbeteiligung die gleichen Symptome vorhanden sind wie bei der infantilen Form, aber weniger stark ausgeprägt. Zunächst sind die Symptome unspezifisch: Tagesmüdigkeit, Kurzatmigkeit, rasche Ermüdung bei Belastung, fortschreitende Muskelschwäche, vor allem im Rumpfbereich und in den Beinen. Auf Grund der Atemschwäche wird später meist eine Dauerbeatmung über Tracheostoma nötig, viele sind auf einen Rollstuhl angewiesen. Die Lebenserwartung der Kinder liegt in der zweiten Dekade, so die Referentin.

 

Schließlich wird noch eine Erwachsenen-Form unterschieden (Typ II c), wobei jeweils Übergänge existieren. Die Erkrankung tritt hier erst im Alter von 20 bis etwa 40 Jahren auf. Auf Grund der sehr unspezifischen Symptome kann es bis zu zehn Jahre bis zur Diagnosestellung dauern. Auffällig sind eine Schlafapnoe, da sich die Zwerchfellschwäche vor allem im Liegen zeigt. »Ein Drittel der Patienten fällt auf, weil sie eine Atemschwäche haben«, sagte Baethmann. Viele haben das Gefühl, nur im Sitzen ausreichend Luft zu kriegen (Orthopnoe). Die häufigste Todesursache besteht im Versagen der Atmung.

 

Neue Therapie gibt Hoffnung

 

Die Diagnose des Morbus Pompe erfordert, wenn es sich nicht um die schwere klassisch infantile Form handelt, ein gewisses Fingerspitzengefühl. Häufig nehmen Ärzte zunächst Bagatellerkrankungen an. Neben ausführlicher Anamnese und klinischer Untersuchung kann die Bestimmung der Kreatininkinase, die auf Grund der Muskeldystrophie erhöht ist, einen Hinweis liefern, auch GOT und GPT seien erhöht und EKG, Ultraschall- sowie Thorax-Röntgenbild auffällig.  Bei einer Muskelbiopsie sind die typischen vakuolären Glykogeneinlagerungen zu erkennen.

 

Goldstandard für die Messung der Enzymaktivität sei der Test am Fibroblasten, da dies weniger fehleranfällig ist als im Muskelgewebe oder in Lymphozyten. »Je weniger Enzymaktivität vorhanden ist, desto schwerer ist der Verlauf der Erkrankung.« So beträgt die verbliebende Enzymaktivität bei der klassisch infantilen Form weniger als 1 Prozent, bei der juvenilen Form 1 bis 10 Prozent und bei der adulten Form 10 bis 40 Prozent. Teilweise werde auch eine Mutationsanalyse durchgeführt. Auch eine Pränataldiagnose ist möglich.

 

Die Therapie fußte bislang auf der Linderung der Symptome und umfasste eine vorsichtige Physiotherapie, proteinreiche Ernährung, die nächtliche nicht invasive Beatmung sowie eine konsequente antibiotische Behandlung gegen bakterielle Atemwegsinfektionen.

 

Nun steht mit Myozyme, das vergangene Woche die europäische Zulassung als Orphan Drug erhalten hat, auch eine kausale Therapie für die lysosomale Speicherkrankheit zur Verfügung. Die rekombinante humane α-1,4-Gukosidase (rhGAA, Alglucosidase-alfa) wird von ovarialen Zellen chinesischer Hamster in Biofermentern produziert. Bei der Pompe-Therapie sind deutlich höhere Dosen nötig als bei anderen Enzymersatztherapien (20 bis 40 mg/kg Körpergewicht versus etwa 1 mg/kg), berichtete Dr. Khazal Paradis von Genzyme. Dies ist vermutlich damit zu erklären, dass das Enzym zunächst die Kapillarwand überwinden muss, um in die Myozyten zu gelangen, und auf dem Weg vom lysosomalen System des Endothels und der intestinalen Zellen abgefangen werden kann. Das Enzym wird alle zwei Wochen über etwa vier bis fünf Stunden als Infusion verabreicht.

 

Erfolge bei frühem Einsatz

 

Erste klinische Studien liefen mit den am stärksten betroffenen Babys mit minimaler oder fehlender Enzymaktivität (< 1 Prozent) und hatten die harten Endpunkte Überleben und beatmungsfreies Überleben. Aus ethischen Gründen diente kein Placebo, sondern eine historische Studie als Vergleich. In einer Phase-II-Studie mit 18 Patienten unter sechs Monaten lebten nach einem Jahr noch alle Säuglinge, 83 Prozent kamen ohne künstliche Beatmung aus und 73 Prozent machten Fortschritte in ihrer motorischen Entwicklung. In einer zweiten Phase-II-Studie, in der 21 Kleinkinder im Alter von sechs Monaten bis drei Jahren behandelt wurden, lebten nach einem Jahr Beobachtungszeitraum noch 16 Patienten, 69 Prozent mussten nicht mehr künstlich beatmet werden, 48 Prozent zeigten Fortschritte in ihrer motorischen Entwicklung. »Muskelstärke und Lungenfunktion sind am besten verbessert bei einem Therapiebeginn im frühen Stadium«, sagte Dr. Ans T. van der Ploeg, Rotterdam. Dies bedeute, dass das therapeutische Fenster begrenzt ist. Die Herzschwäche stelle nach der Enzymtherapie kein Problem mehr dar.

 

Ferner gibt es Studien mit 90, zum Teil erwachsenen Patienten mit einer milden Form der Erkrankung sowie mit fünf schwerst erkrankten, die beatmet wurden und rollstuhlpflichtig waren. Wie Patientenbeispiele zeigen, kann die Therapie bei frühem Einsatz von Beatmungsmaschinen und dem Rollstuhl befreien. Bisher haben mehr als 270 Patienten in 30 Ländern über klinische Studien, Expanded-access-Programme oder Pre-approval-regulatory-Mechanismen die Enzymersatztherapie erhalten. In armen Ländern soll sie zunächst kostenlos zur Verfügung gestellt werden. Weltweit leiden Schätzungen zufolge weniger als 10.000 Menschen an Morbus Pompe.

Pompe-Selbthilfegruppe

Die deutsche Pompe-Gruppe, eine Abteilung der Selbsthilfegruppe Glykogenose Deutschland e. V., zählt 66 Mitglieder, rund 100 Pompe-Patienten sind derzeit in Deutschland bekannt. Die Selbsthilfegruppe möchte Heilberufler wie Patienten aufklären (www.glykogenose.de).

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