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Osimertinib und Pivmecillinam

05.04.2016
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Von Annette Mende und Sven Siebenand / Im März haben Pharmaunternehmen zwei neue Wirkstoffe in den deutschen Handel gebracht. Der erste Neuling ist ein Antibiotikum zur Behandlung von Harnwegsinfektionen. Nummer 2 können Ärzte beim nicht kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) einsetzen, wenn die Krebserkrankung fortgeschritten ist oder gestreut hat.

 

 

Bei Patienten mit nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) und aktivierender Mutation im epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) ist die Therapie mit einem Tyrosinkinasehemmer (TKI) mittlerweile Standard. 

 

Leider verlieren die TKI in der Regel früher oder später ihre Wirksamkeit, weil der Tumor Resistenzmechanismen gegen sie entwickelt. Bei etwa 60 Prozent der betroffenen Patienten ist T790M der Grund für die Resistenz, eine Mutation im EGFR, die an einer Stelle zum Austausch der Aminosäuren Threonin und Methionin führt. Diese kleine Änderung verhindert die Bindung von TKI der ersten und zweiten Generation an den Rezeptor und macht sie somit unwirksam.

 

<typohead type="1">Osimertinib

Osimertinib (Tagrisso® 40 mg oder 80 mg Filmtabletten, Astra-Zeneca) ist ein neuer TKI, der gezielt und irreversibel an EGFR mit T790M-Mutation bindet und diesen hemmt. Er ist bestimmt zur Behandlung erwachsener Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC und nachgewiesener T790M-Mutation. Die Behandlung mit Osimertinib kann bis zum Progress der Erkrankung oder bis zum Auftreten unzumutbarer Nebenwirkungen erfolgen.

 

Die empfohlene Dosis von 80 mg soll einmal täglich immer zur selben Zeit eingenommen werden. Ob der Patient dazu etwas isst oder nicht, spielt keine Rolle. Für Fälle, in denen Nebenwirkungen eine Dosissenkung erforderlich machen, steht auch eine 40-mg-Filmtablette zur Verfügung. Hat der Patient eine Einnahme vergessen, soll er sie nur dann nachholen, wenn bis zur nächsten planmäßigen Einnahme noch mehr als zwölf Stunden verbleiben. Die Tablette soll im Ganzen mit Wasser geschluckt werden. Ist das nicht möglich, kann sie auch in stillem Wasser dispergiert und sofort getrunken oder über eine Magensonde gegeben werden.

 

 

Substrat von CYP3A4

Da Osimertinib hauptsächlich über die Leber ausgeschieden wird, soll die Anwendung bei leichter Leberfunktionsstörung mit Vorsicht erfolgen; bei mittlerer bis schwerer Ausprägung ist sie bis zum Vorliegen weiterer Daten nicht empfohlen. Einschränkungen der Nierenfunktion erfordern keine Dosis­anpassung, aber ebenfalls erhöhte Wachsamkeit. Kontraindikationen sind Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil des Arzneimittels sowie – da es sich um ein Substrat von CYP3A4 handelt – die gleichzeitige Einnahme von Johanniskraut.

Auch die Anwendung anderer starker oder mäßiger CYP3A4-Induktoren zusammen mit Tagrisso ist zu vermeiden. Dagegen sind CYP3A4-Inhibitoren unproblematisch, da es laut Fachinformation unwahrscheinlich ist, dass sie die Osimertinib-Exposition beeinflussen. Dasselbe gilt für Protonenpumpen­inhibitoren (PPI). Anders als bei manchen anderen TKI ist die Aufnahme von Osimertinib nicht von einem niedrigen Magen-pH abhängig, sodass PPI und andere Arzneistoffe, die den pH-Wert im Magen erhöhen, zusammen mit Tagrisso angewendet werden können.

Schwangere Frauen sollten den neuen Arzneistoff nicht einnehmen, da er den Fötus schädigen könnte. Frauen sollten während der Therapie und danach noch mindestens zwei Monate lang vermeiden, schwanger zu werden. Auf die Pille allein sollten sie sich dabei nicht verlassen, da diese möglicherweise aufgrund der Interaktion über CYP3A4 nicht wirkt. Auch Männer sollten nach Abschluss einer Osimertinib-Therapie mindestens vier Monate lang kein Kind zeugen. Das Stillen sollte während der Behandlung mit Tagrisso unterbrochen werden.

 

Die Zulassung basiert auf dem AURA-Studienprogramm mit der Phase-I- Expansionsstudie AURA und den beiden Phase-II-Studien AURAex und AURA2. Darin erhielten insgesamt 411 Patienten den neuen Arzneistoff, eine Placebogruppe gab es nicht. Insgesamt betrugen das progressionsfreie Überleben im Median 9,7 Monate und die objektive Ansprechrate 66 Prozent. Bei 78 Prozent der Patienten lag die Dauer des Ansprechens höher als sechs Monate.

 

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Diarrhö (bei 42 Prozent der Patienten) und Hautausschlag (41 Prozent), darüber hinaus kam es sehr häufig zu Blutbildveränderungen. Häufige Nebenwirkungen, auf die wegen ihrer Gefährlichkeit besonders geachtet werden soll, sind interstitielle Lungenerkrankung (ILD) und Verlängerung der QT-Zeit. Auf eine ILD können Atemnot, Husten und Fieber hindeuten, eine QT-Zeit-Verlängerung ist im EKG zu erkennen. Beide Nebenwirkungen können eine Dosis­reduktion oder das vorübergehende oder vollständige Absetzen von Tagrisso erforderlich machen.

 

Das neue Medikament wurde unter »besonderen Bedingungen« zugelassen. Das heißt, dass der Hersteller weitere Daten für das Arzneimittel liefern muss. Die europäische Arzneimittel­behörde EMA wird diese jährlich überprüfen und dann gegebenenfalls die Fach- und Gebrauchsinformationen von Tagrisso aktualisieren lassen.

 

>> vorläufige Bewertung: Schrittinnovation

 

<typohead type="1">Pivmecillinam

Harnwegsinfektionen gehören zu den häufigsten Infektionen in Deutschland. Typische Symptome sind starker Harndrang, ein brennendes Gefühl beim Wasserlassen sowie häufige Toilettengänge mit meist kleinen Urinmengen. Oft wird zur Behandlung eines solchen Infekts für wenige Tage ein Antibio­tikum gegeben.

Mit X-Systo® 400 mg Filmtabletten hat Hersteller Leo Pharma für Anfang März ein neues antibiotisch wirksames Präparat für den deutschen Markt gemeldet. Enthalten ist darin Pivmecillinam, ein Prodrug des β-Lactam-Antibiotikums Mecillinam. Ganz neu ist dieses Penicillin nicht. Bereits in den 1980er-Jahren wurden in Deutschland Zulassungen für Präparate erteilt, die Pivmecillinam enthielten. Im Handel verfügbar sind diese allerdings nicht, sodass X-Systo das derzeit einzige Pivmecillinam-haltige Präparat in Deutschland ist.

Zugelassen ist es zur Behandlung von Erwachsenen mit einer akuten unkomplizierten Zystitis, die durch Mecillinam-empfindliche Bakterien hervorgerufen wird. Mecillinam ist ein β-Lactam mit schmalem Wirkspek­trum, das vor allem gegen gramnegative Bakterien wirkt und die Biosynthese der Zellwand dieser Bakterien stört. Untersuchungen zeigen, dass Mecillinam hoch aktiv zum Beispiel gegen Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus spp. und Enterobacter spp. ist.

 

Pivmecillinam wird in anderen Ländern, etwa Skandinavien, seit Langem erfolgreich zur Behandlung von Harnwegsinfektionen eingesetzt. Auch in der Neufassung der S3-Leitlinie zu Harnwegsinfektionen bei Erwachsenen, die gerade erarbeitet wird, wird der Wirkstoff aller Wahrscheinlichkeit nach wieder als eines von drei Antibiotika der ersten Wahl neben Fosfomycin-Trometamol und Nitrofurantoin auftauchen. In einer 2014 im »Journal of Antimicrobial Chemotherapy« publizierten Studie mit 39 Patienten, die an einer durch ESBL-produzierende Enterobakterien hervorgerufenen Harnwegsinfektion litten, schnitt Pivmecillinam gut ab (DOI: 10.1093/jac/dkt404). Die bakteriologische Heilungsrate betrug rund 80 Prozent, wenn die Patienten mit dreimal täglich 200 oder 400 mg Pivmecillinam behandelt wurden. Wie die Ergebnisse einer anderen, im »International Journal of Antimicrobial Agents« veröffentlichten Studie zeigen, gibt es auch hinsichtlich der Resistenzproblematik gute Nachrichten. So blieben die Resistenzen gegen E. coli, einen wichtigen Erreger von Harnwegsinfektionen, zwischen den Jahren 2000 und 2008 gering und lagen unter 2 Prozent (DOI: 10.1016/j.ijantimicag.2011.09.013). Das traf auf die beiden anderen Mittel der ersten Wahl, Fosfomycin-Trometamol und Nitrofurantoin, aber auch zu.

 

Die empfohlene Behandlungsdauer mit X-Systo beträgt drei Tage. An diesen Tagen nehmen die Patienten dreimal täglich eine 400-mg-Filmtablette zu den Mahlzeiten ein. Sie sollten die Tabletten dabei immer mit mindestens einem halben Glas Wasser schlucken. Bei der Abgabe sollte das pharmazeutische Personal auf einige mögliche Wechselwirkungen hinweisen. Beispielsweise reduziert die gleichzeitige Gabe des Gichtmittels Probenecid die Ausscheidung von Pivmecillinam und kann dementsprechend den Blutspiegel des Antibiotikums erhöhen. Dagegen kann die Ausscheidung von Methotrexat durch den neuen Wirkstoff bei gleichzeitiger Gabe vermindert sein.

 

Cave Penicillinallergie

 

Ferner ist laut Fachinformation zu bedenken, dass die gleichzeitige Behandlung mit Valproinsäure aufgrund des erhöhten Risikos eines Carnitinmangels unterbleiben sollte und dass die bakterizide Wirkung von Pivmecillinam beeinträchtigt sein kann, wenn gleich­zeitig bakteriostatisch wirksame Antibiotika gegeben werden, etwa Erythro­mycin oder Tetrazykline. Kontra­indiziert ist X-Systo bei Überempfindlichkeit gegen Penicilline oder Cephalosporine.

 

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Übelkeit, Durchfall und vulvovaginale Pilzinfektionen. Im Fall von Durchfall nach der Einnahme sind auch die Möglichkeit einer pseudomembranösen Kolitis zu bedenken und entsprechende Vorsichtsmaßnahmen zu ergreifen. In der Schwangerschaft kann das neue Antibiotikum zum Einsatz kommen, falls dies klinisch erforderlich ist. Auch stillende Frauen darf der Arzt mit X-Systo behandeln. /

 

>> vorläufige Bewertung: Analogpräparat

Kommentar

So lala

Betrachtet man die beiden neuen Wirkstoffe des Monats März, so wäre der Ausruf »Oh, là, là!« übertrieben. Viel eher ist die Ausbeute so lala. Zweifelsohne ist es gut, dass das Antibiotikum Pivmecillinam nun auch auf dem deutschen Markt für die Behandlung von Harnwegsinfektionen verfügbar ist. Ein echter Neuling ist es aber nicht. Bereits in den 1980er-Jahren wurden in Deutschland Zulassungen für Präparate erteilt, die Pivmecilli­nam enthielten. Im Ausland, unter anderem Österreich und Skandina­vien, ist das β-Lactam-Antibiotikum schon seit Langem erhältlich. Eine Studie zeigt zwar, dass unter Pivmecillinam Resistenzen gegen E. coli, einen wichtigen Erreger von Harnwegs­infektionen, zwischen den Jahren 2000 und 2008 gering waren. Das traf aber auch auf die beiden anderen Mittel der ersten Wahl, Fosfomycin- Trometamol und Nitrofurantoin, zu. Pivmecillinam ist daher bei den Analogpräparaten einzuordnen.

 

Osimertinib ist dagegen eine Klasse höher einzustufen. Es ist eine Schrittinnovation, weil der Zeitpunkt, bis Patienten mit nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) eine Chemotherapie benötigen, dank des Tyrosinkinasehemmers nach hinten verschoben werden kann. Bisher sah das Therapieregime bei Vorliegen der wichtigen Resistenzmutation T790M düsterer aus. Patienten, die unter Gabe eines anderen Kinaseinhibitors diese Mutation entwickelten, erhielten in der Regel sofort eine chemotherapeutische Behandlung. Mit Osimertinib können Ärzte nun länger zielgerichtet und peroral therapieren. Ein Schritt voran also beim NSCLC.

 

Sven Siebenand, 

stellvertretender Chefredakteur

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