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Drei neue Wirkstoffe im März

01.04.2014
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Von Brigitte M. Gensthaler, Kerstin A. Gräfe, Annette Mende und Sven Siebenand / Auch der März kann einen starken Zuwachs an neuen Arzneistoffen verzeichnen. Die drei Neulinge Avanafil, Canagliflozin und Defibrotid decken die Indikationsspektren erektile Dysfunktion, Typ-2-Diabetes und Lebervenenverschlusskrankheit ab. Hinzu kommt Dimethylfumarat. Der Wirkstoff ist zwar nicht neu, hat mit Multipler Sklerose nun aber ein völlig neues Einsatzgebiet.

Die Palette der Therapieoptionen zur Behandlung der erektilen Dysfunktion ist um einen Wirkstoff erweitert worden: Avanafil ist nach Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil der vierte Phosphodiesterase 5 (PDE5)-Hemmer auf dem Markt.

 

Avanafil

 

Avanafil (Spedra® 50 mg, 100 mg und 200 mg Tabletten, Berlin-Chemie Me­narini) ist zugelassen zur Behandlung erwachsener Männer mit erektiler Dysfunktion (ED) und soll bei Bedarf etwa 30 Minuten vor dem Geschlechtsverkehr eingenommen werden. Wie bei allen anderen Vertretern dieser Wirkstoffklasse passiert ohne entsprechende Reize nichts, das heißt für das Zustandekommen einer Erektion ist sexuelle Stimulation erforderlich. Die empfohlene Dosis von 100 mg einmal täglich kann je nach individueller Wirksamkeit und Verträglichkeit auf 50 mg gesenkt oder auf 200 mg gesteigert werden.

Die Wirksamkeit von Avanafil wurde in drei randomisierten, doppelblinden, placebokon­trollierten Studien mit insgesamt 1168 Teilnehmern gezeigt. Diese gehörten entweder zur allgemeinen Population mit ED, waren Typ-1- oder Typ-2-Diabetiker oder litten infolge einer bilateralen nerven­er­hal­ten­den radikalen Prostatektomie an ED. Die Dosierung betrug je nach Bedarf 50 mg, 100 mg oder 200 mg Avanafil etwa eine halbe Stunde vor Beginn der sexuellen Aktivität. In einer offenen Anschluss­studie testeten zudem 493 der Studienteilnehmer über mindestens sechs Monate und 153 Patienten über mindestens zwölf Monate die Langzeit­be­hand­lung mit Avanafil. Diese Patienten nahmen zunächst 100 mg bei Bedarf ein und konnten die Dosis dann abhängig vom individuellen Ansprechen auf 200 mg erhöhen oder auf 50 mg reduzieren.

 

Avanafil war in allen Studien und in allen Dosierungen Placebo signifikant überlegen. Der mittlere Prozentsatz an Versuchen, die zu erfolgreichem Geschlechtsverkehr führten, betrug in der Gruppe der Allgemeinpopulation mit ED 47, 58 beziehungsweise 59 Prozent nach Einnahme von 50 mg, 100 mg beziehungsweise 200 mg – deutlich mehr als nach Placebo-Einnahme (28 Prozent). Bei Diabetikern und Männern nach Prostatektomie kamen nur die beiden höheren Dosierungen zum Einsatz. Hier lauteten die entsprechenden Prozentzahlen 34 beziehungsweise 40 (100 mg beziehungsweise 200 mg Avanafil) und 21 (Placebo) für Dia­- betiker sowie 23 beziehungsweise 26 (100 mg beziehungsweise 200 mg Avanafil) und 9 (Placebo) für Patienten ohne Prostata.

In-vitro-Studien zeigten, dass Avanafil PDE5 um ein Vielfaches stärker hemmt als andere Phosphodiesterasen. Das ist insbesondere in Bezug auf PDE6 und PDE3 relevant, da diese Enzyme am Zustandekommen unerwünschter Arzneimittelwirkungen beteiligt sein können. PDE6 kommt in der Retina vor und ist dort für die Phototransduktion verantwortlich, PDE3 ist im Herzen an der Kontrolle der Kontraktilität beteiligt.

Nach der Einnahme wird Avanafil rasch resorbiert, die Tmax beträgt 30 bis 45 Minuten. Fettreiches Essen kann die Resorption verlangsamen. Der Abbau findet vorwiegend in der Leber, hauptsächlich über CYP3A4 und zu einem geringeren Teil über CYP2C9 statt. Die terminale Halbwertszeit beträgt sechs bis 17 Stunden. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol oder Ritonavir lässt den Wirkspiegel steigen und ist deshalb kontraindiziert. Bei Patienten, die gleichzeitig mit moderaten CYP3A4-Inhibitoren wie Erythromycin behandelt werden, sollte die Dosis 100 mg Avanafil nicht überschreiten. Zwischen den einzelnen Einnahmen soll in diesen Fällen zudem ein zeitlicher Abstand von mindestens 48 Stunden liegen.

 

Für ältere Patienten ab 70 liegen nur begrenzte Daten vor. Ein Alter des Patienten bis 69 Jahre erfordert keine Dosis­anpassung, ebenso wenig eine leichte bis moderate Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min). Ab einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min ist Avanafil kontraindiziert, dasselbe gilt bei schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C). Patienten mit leichter bis moderater Leberfunktionsstörung (Child- Pugh-Stadium A oder B) sollten die Behandlung mit der niedrigsten wirksamen Dosis beginnen und diese dann bei Bedarf und abhängig von der Verträglichkeit steigern.

 

Avanafil ist kontraindiziert bei Pa­tienten, die innerhalb der letzten sechs Monate einen Herzinfarkt, Schlaganfall oder eine lebensbedrohliche Arrhythmie erlitten haben, bei Männern mit anhaltend zu niedrigem oder zu ho-hem Blutdruck (< 90/50 mmHg oder > 170/100 mmHg) sowie bei Patienten mit instabiler Angina, Angina während des Geschlechtsverkehrs oder mit kongestivem Herzversagen im NYHA-Stadium 2 oder höher. Darüber hinaus stellen ein Sehverlust aufgrund einer nicht arteriitischen anterioren ischämischen Optikusneuropathie (NAION, ein sogenannter Augeninfarkt) sowie bekannte erbliche degenerative Netzhauterkrankungen Kontraindikationen für Avanafil dar.

 

Sex ist körperlich anstrengend und belastet daher auch das Herz. Bevor sie einem Patienten Avanafil verordnen, sollen Ärzte daher dessen kardiovaskulären Status erheben. Avanafil wirkt wie alle PDE5-Hemmer gefäßerweiternd und kann die blutdrucksenkende Wirkung von Nitraten verstärken, die daher nicht gleichzeitig angewendet werden dürfen. Aus demselben Grund soll bei Patienten, die Alphablocker einnehmen, eine Avanafil-Behandlung mit der niedrigsten Dosis und nur dann begonnen werden, wenn der Patient stabil auf den Alphablocker eingestellt ist. Alkoholkonsum während der Anwendung von Avanafil kann die Wahrscheinlichkeit eines Blutdruckabfalls erhöhen. Bei Priapismus (Dauererek- tion über vier Stunden oder länger), Seh- oder Hörstörungen nach Avanafil-Einnahme sollen Patienten umgehend einen Arzt aufsuchen.

 

→ vorläufige Bewertung: Analogpräparat


 

Canagliflozin

 

Mit Canagliflozin (Invokana®, Janssen-Cilag) kam Mitte März nach Dapa­gliflozin (Forxiga®) der zweite SGLT-2-Inhibitor in den deutschen Handel. Der Wirkstoff ist indiziert zur Monotherapie von erwachsenen Typ-2-Diabetikern, bei denen Diät und Bewegung allein den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren und eine Metformin-Therapie aufgrund von Unverträglichkeiten oder Gegenanzeigen als ungeeignet erachtet wird. Canagliflozin kann auch in einer Kombinationstherapie mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln, einschließlich Insulin, eingesetzt werden, wenn diese den Blutzucker zusammen mit Diät und Bewegung nicht ausreichend kontrollieren.

Normalerweise wird Glucose in den Nieren glomerulär filtriert und später im proximalen Tubulus aktiv resorbiert. SGLT 2 ist der Haupttransporter, der für die Wieder­auf­nah­me von Zucker an dieser Stelle ver­ant­wort­lich ist, ein Natrium-abhängiger Glucose-Co-Trans­por­ter (sodium dependent glucose transporter, SGLT). 90 Prozent der renalen Glucose-Reabsorption laufen über ihn. Durch die selektive Blockade von SGLT-2 lässt sich die Rückresorp­tion von Zucker reduzieren und somit die Ausscheidung überschüssiger Glucose mit dem Harn forcieren.

Als Anfangsdosis wird Patienten zur Einnahme von einmal täglich 100 mg geraten, vorzugsweise vor der ersten Mahlzeit des Tages. Bei Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von mindestens 60 ml/min/1,73 m2, und wenn die 100-mg-Dosierung vertragen wurde, kann die Tagesdosis auf 300 mg erhöht werden. Ab einem Alter von 75 Jahren sowie bei Patienten mit bekannter Herz-Kreislauf-Erkrankung und bei solchen, bei denen die initiale Canagliflozin-induzierte Diurese ein Risiko darstellt, sollte die Dosiserhöhung nur mit Vorsicht erfolgen. Wird Canagliflozin mit Insulin oder insulinotropen Antidiabetika wie Sulfonylharnstoffen kombiniert, muss die Dosis dieser Medikamente eventuell reduziert werden, um das Hypoglyk­ämie-Risiko zu verringern.

 

Grundsätzlich ist die Wirkung von SGLT-2-Blockern immer von der Nierenfunktion des Patienten abhängig. Damit ist auch die Wirksamkeit von Canagliflozin bei verminderter Nierenfunktion geringer. Bei einer eGFR von weniger als 60 ml/min/1,73 m2 wird von Canagliflozin abgeraten. Patienten, die Canagliflozin vertragen haben und deren eGFR im Verlauf der Therapie unter 60 ml/min/1,73 m2 fällt, sollten maximal 100  mg einmal täglich erhalten. Bei einer persistierenden eGFR unter 45 ml/min/1,73 m2 sollte das Präparat abgesetzt werden. Der Wirkstoff sollte ebenfalls nicht bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz oder bei dialysepflichtigen Patienten angewendet werden, weil eine Wirksamkeit nicht zu erwarten ist. In der Fachinformation wird dazu geraten, die Nierenfunktion sicherheitshalber regelmäßig zu kontrollieren.

 

Canagliflozin wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung untersucht und wird zur Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen. Auch Schwangere und Stillende sollten den SGLT-2-Hemmer nicht einnehmen. Canagliflozin wurde zudem nicht bei Typ-1-Diabetikern untersucht und wird deshalb zur Anwendung in dieser Indikation nicht empfohlen.

 

Canagliflozin wurde in mehreren Hauptstudien mit insgesamt etwa 10 000 Typ-2-Diabetikern untersucht. Eine dieser Studien verglich den SGLT-2-Inhibitor mit Placebo bei der Anwendung als Monotherapie bei knapp 600 Patienten, deren Blutzuckerspiegel mit Diät und Bewegung allein nicht ausreichend gut kontrolliert werden konnte. Nach 26 Wochen sank der HbA1c-Wert in der 100-mg-Gruppe um 0,77 Prozent, in der 300-mg-Gruppe um 1,03 Prozent, während er unter ­Placebo um 0,14 Prozent zunahm. Weitere Studien untersuchten die Add-on-Gabe von Canagliflozin. In Studien, die den SGLT-2-Hemmer als Kombina­tionstherapie zusammen mit einem oder zwei anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln untersuchten, betrug die Reduktion des HbA1c-Wertes nach 26 Wochen im Vergleich zu Placebo 0,77 bis 0,93 Prozent bei der 300-mg-Dosis (-0,94 versus -0,17 Prozent beziehungsweise -1,06 versus -0,13 Prozent) und 0,62 bis 0,72 Prozent bei der 100-mg-Dosis (-0,79 versus -0,17 Prozent beziehungsweise -0,85 versus -0,13 Prozent). Bei Anwendung als Kombinationstherapie zusammen mit Insulin senkte Canagliflozin bei einer Dosis von 300 mg den HbA1c-Spiegel nach 18 Wochen um 0,73 Prozent mehr als Placebo (-0,72 versus +0,01 Prozent), während die 100-mg-Dosis zu einer Reduktion von 0,64 Prozent mehr als Placebo führte (-0,63 versus +0,01 Prozent).

 

Aufgrund des Wirkmechanismus steigert Canagliflozin die Diurese. Das kann zu Blutdruckabfall und Dehydratation führen. Bei Risikopatienten, zum Beispiel bei bekannter Herz-Kreislauf-Erkrankung, ist daher Vorsicht geboten, wenn der SGLT-2-Hemmer zum Einsatz kommen soll. In der Fachinformation wird zudem davon abgeraten, den Wirkstoff zu verordnen, wenn gleichzeitig ein Schleifen-Diuretikum eingenommen wird. Denn dadurch kann der diuretische Effekt noch verstärkt werden und das Risiko für Dehydratation und Hypotonie steigen. Bei Patienten, die einen Volumenmangel entwickeln, kann der Arzt erwägen, Canagliflozin vorübergehend abzusetzen. In der Zwischenzeit sollte er aber eine häufigere Blutzuckerkontrolle in Betracht ziehen.

Bestimmte Enzyminduktoren, zum Beispiel Johanniskraut, Rif­ampicin, Barbiturate, Phenytoin, Carbamazepin, Ritonavir und Efavirenz können die Bioverfügbarkeit von Canagliflozin vermindern und damit dessen Wirksamkeit verringern. Eine Überwachung der glykämischen Kontrolle kann in diesem Fall sinnvoll sein, um das Ansprechen auf das Antidiabetikum bewerten zu können. Zudem kann auch Colestyramin möglicherweise die Canagliflozin-Exposition reduzieren. Deshalb wird in der Fachinformation von Invokana empfohlen, Cana­gliflozin mindestens eine Stunde vor oder vier bis sechs Stunden nach der Einnahme des Gallensäurebinders einzunehmen.

 

Die in Studien am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen von Cana-gliflozin waren Hypoglykämien bei Kombination mit Insulin oder einem Sulfonylharnstoff, vulvovaginale Kandidosen, Harnwegsinfektionen sowie Polyurie und Pollakisurie. Aufgrund des Wirkmechanismus von SGLT-2-Inhibitoren fällt ein Urin-Blutzuckertest bei Anwendern positiv aus.

 

→ vorläufige Bewertung: Analogpräparat


 

Defibrotid

 

Mit Defibrotid steht in der EU erstmals ein Arzneimittel zur Behandlung der schweren Lebervenen-Verschlusskrankheit (veno-occlusive disease, VOD) zur Verfügung. Das Medikament ist zugelassen für Kinder ab einem Monat und für Erwachsene, die sich einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) unterziehen und eine VOD erleiden (Defitelio® 80 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung; Gentium SpA). Der neue Wirkstoff wurde 2004 als Arzneimittel für seltene Leiden (Orphan Drug) ausgewiesen.

Die VOD ist eine seltene schwere Lebergefäßerkrankung infolge einer myeloablativen Chemotherapie, die Patienten vor einer Blutstammzelltransplantation bekommen. Die eingesetzten Chemotherapeutika können die Endothelzellschicht der Blutgefäße in der Leber massiv schädigen und so zur Bildung von Blutgerinnseln und zum Gefäßverschluss führen. Daraus kann ein Leberversagen resultieren. Eine VOD ist gekennzeichnet durch Hyperbilirubin-ämie, Aszites, deutliche Gewichtszunahme, Hepatomegalie und Bauchschmerzen. Eine schwere VOD führt zum Multiorganversagen und sehr häufig zum Tod. Die 100-Tage-Überlebensrate liegt bei 20 Prozent oder da­runter. Daher gilt die VOD als eine der schwersten Komplikationen der HSCT.

 

Defibrotid ist eine komplexe Mischung aus Oligodesoxyribonukleotiden (Einzelstrang-DNA), die aus Darmschleimhaut von Schweinen gewonnen wird. Der Wirkmechanismus ist nicht vollständig geklärt. Nach In-vitro- Daten soll Defibrotid über verschiedene Mechanismen beim Schutz von Endothelzellen und bei der Wiederherstellung des thrombo-fibrinolytischen Gleichgewichts mitwirken. Unter anderem verstärkt es die Funktion des Gewebeplasminogenaktivators (t-PA) und vermindert die Aktivität des Plasminogenaktivator-Inhibitors-1 (PAI-1). Letztlich beschleunigt es den Abbau von Blutgerinnseln. Nach Firmenangaben wirkt das Arzneimittel antithrombotisch, antiinflammatorisch and antiischämisch.

 

Die empfohlene Dosis beträgt 6,25 mg/kg Körpergewicht alle sechs Stunden (25 mg/kg/Tag). Sie wird als intravenöse Infusion über zwei Stunden verabreicht. Defibrotid soll mindestens 21 Tage lang gegeben werden.

 

Wirksamkeit und Sicherheit wurden in einer Phase-III-Studie bei 102 Patienten mit schwerer VOD nach HSCT untersucht. Die Patienten bekamen Defitelio 25 mg/kg/Tag als intravenöse Infusion und wurden mit 32 historischen Kontrollpatienten verglichen, die eine unterstützende Standardbehandlung erhalten hatten. Ein signifikant höherer Anteil an Patienten erreichte mit dem neuen Medikament ein vollständiges Ansprechen, definiert als Gesamtbilirubin unter 2 mg/dl und Abklingen des Multiorganversagens (23 versus 9 Prozent). 100 Tage nach der Transplanta­tion überlebten 38 Prozent der Patienten in der Defitelio-Gruppe gegenüber 25 Prozent in der historischen Kontrollgruppe.

 

Die Behandlungsergebnisse von 611 Patienten, die wegen nicht schwerer und schwerer VOD nach Transplantation auf Compassionate-Use-Basis mit Defitelio behandelt wurden, stimmen damit überein. Die vollständige Ansprechrate betrug 24 Prozent und die Überlebensrate 37 Prozent bei Patienten mit schwerer VOD. Die Daten ­eines unabhängigen US-amerikanischen Registers zeigten ebenfalls eine positive Wirkung von Defibrotid in der klinischen Routinepraxis.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Blutungen, darunter auch Magen-Darm- und Lungenblutungen sowie Nasenbluten, Hypotonie und Störungen der Blutgerinnung (Koagulopathie). Die gleichzeitige Anwendung von Thrombolytika, zum Beispiel t-PA, ist kontraindiziert. Die Anwendung von Defibrotid zusammen mit antithrombotischen/fibrinolytischen Arzneimitteln wird nicht empfohlen.

 

Defitelio wurde unter »außergewöhnlichen Umständen« zugelassen. Das bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht möglich war, vollständige Informationen über das Arzneimittel zu erhalten. Das Unternehmen, das das Arzneimittel in Verkehr bringt, wurde aufgefordert, ein Patientenregister einzurichten, um weitere Daten über die langfristige Sicherheit, Behandlungsergebnisse und die Art der Anwendung in der Praxis zu erheben. Ärzte und ­Apotheker sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden.

 

→ vorläufige Bewertung: Sprunginnovation



 

Dimethylfumarat

 

Seit März ist eine neue Option zur Behandlung der Multiplen Sklerose auf dem Markt: Die europäische Zulassungsbehörde EMA hat Dimethylfumarat (Tecfidera® 240 mg magensaftresistente Hartkapseln; Biogen Idec) als orale Basistherapie für Erwachsene mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose zugelassen. In den USA wurde das immunmodulierende Medikament bereits im März vergangenen Jahres zugelassen. Tecfidera ist neben Fingolimod (Gilenya®, Novartis) und Teriflunomid (Aubagio®, Sanofi) das dritte orale Präparat für diese Indikation.

 

Der Wirkstoff ist altbekannt: Unter dem Handelsnamen Fumaderm® wird Dimethylfumarat in Kombination mit Ethylhydrogenfumarat bereits seit Langem zur Behandlung von mittelschweren bis schweren Formen der Psoriasis eingesetzt, sofern der Patient auf eine äußerliche Therapie nicht ausreichend anspricht. Der genaue Wirkmechanismus bei Multipler Sklerose ist nicht bekannt. Präklinische Studien weisen da­rauf hin, dass die entzündungshemmenden und immunmodulatorischen Eigenschaften primär über eine Aktivierung des Nrf2-Transkrip­tionswegs vermittelt werden. Dieser Signalweg ist ein körpereigener Abwehrmechanismus, der Zellen vor potenziell schädlichen Einflüssen wie Entzündungen und oxidativem Stress schützt. Der Wirkstoff ermöglicht die Bindung des Transkriptionsfaktors Nrf2 (nuclear factor E2-related factor 2) an ein sogenanntes Antioxidant-Response-Element (ARE), was innerhalb der Zellen letztlich eine Normalisierung des Energiehaushalts und einen Abbau beschädigter Proteine bewirkt. In Versuchen mit Ratten­gliazellen erhöhte Dimethylfumarat die Expression Nrf2-abhängiger antioxidativer Gene wie NAD(P)H-Dehydro­genase (Quinon 1).

Die Anfangsdosis ist zweimal täglich 120 mg. Nach sie­ben Tagen wird auf die empfohlene Dosis von zweimal täglich 240 mg erhöht. Bei Auftreten von gas­tro­in­tes­ti­na­len Nebenwirkungen oder Hitzegefühl kann vorübergehend wieder auf zweimal täglich 120 mg re­du­ziert werden; jedoch sollte innerhalb eines Monats die empfohlene Dosis wieder aufgenommen werden. Zur besseren Verträglichkeit sollten die Tabletten zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit niedriger Lymphozytenzahl, da Tecfidera diese vermindern kann. Vor Behandlungsbeginn muss ein aktuelles Blutbild (innerhalb der letzten sechs Monate) vorliegen. Ein solches sollte auch nach sechs Monaten gemacht werden sowie danach alle sechs bis zwölf Monate, sofern klinisch indiziert. Ebenfalls empfohlen wird vor Behandlungsbeginn eine Überprüfung der Nieren- und Leberfunktion, da unter Dimethylfumarat eine Veränderung der Nieren- und Leberwerte beobachtet wurde. Diese sollten nach drei und sechs Monaten erneut überprüft werden sowie danach alle sechs bis zwölf Monate, sofern klinisch indiziert. Bei Patienten mit schwerer Nieren- oder schwerer Leberfunktionsstörung wurde der Arzneistoff nicht untersucht. Daher ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe Vorsicht geboten. Gleiches gilt für Patienten mit schwerer aktiver Magen-Darm-Erkrankung.

 

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass eine häufige Nebenwirkung des Präparats das Auftreten von Hitzegefühlen ist. Diese traten in den klinischen Studien bei 34 Prozent der Patienten auf. In einer Studie reduzierte die Einnahme von Acetylsalicylsäure (ASS) 30 Minuten vor der Tecfidera-Gabe über vier Tage lang das Auftreten und den Schweregrad des Hitze­gefühls. Eine langfristige Anwendung von ASS wird jedoch nicht empfohlen.

 

Dimethylfumarat wurde nicht in Kombination mit antineoplastischen oder immunsuppressiven Therapien untersucht. Daher ist bei der gleichzeitigen Anwendung Vorsicht geboten. Ebenfalls nicht untersucht sind Impfungen während der Behandlung. Vermieden werden sollte die gleichzeitige Anwendung von Fumarsäurederivaten (systemisch oder topisch).

 

Dimethylfumarat wird nach oraler Einnahme durch Esterasen hydrolysiert und schnell zu seinem aktiven Primärmetaboliten Monomethylfumarat umgewandelt. Die weitere Verstoffwechslung erfolgt über den Citratzyklus ohne Beteiligung des Cytochrom-P450 (CYP)-Systems. Mögliche Arzneimittelwechselwirkungen wurden in In-vitro-CYP-Inhibitions- und Induktionsstudien nicht festgestellt. Das gilt auch für Interferon-β-1a und Glatirameracetat.

 

Die gleichzeitige Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln, etwa Aminoglykoside, Diuretika, nicht steroidale Antirheumatika und Lithium, kann das Risiko renaler Nebenwirkungen unter Dimethylfumarat erhöhen.

Zwar zeigte sich in vitro keine Wechselwirkung mit oralen Kontrazeptiva, jedoch sollte während der Behandlung eine nicht hormonelle Verhütungsmethode in Erwägung gezogen werden. Die Anwendung während der Schwangerschaft und bei Frauen, die nicht zuverlässig verhüten, wird nicht empfohlen. Da nicht bekannt ist, ob der Wirkstoff in die Muttermilch übergeht, muss entweder das Stillen unterbrochen oder auf die Therapie verzichtet werden.

 

Die Zulassung basiert auf einem klinischen Studienprogramm mit mehr als 2600 MS-Patienten. In den beiden globalen Studien DEFINE und CONFIRM reduzierte Dimethylfumarat in einer oralen Dosis von zweimal täglich 240 mg sowohl die jährliche Schubrate als auch das Fortschreiten des Behinderungsgrads auf der EDSS-Skala (Expanded Disability Status Scale). Zudem verringerte sich die Anzahl der Läsionen im MRT. In DEFINE reduzierte im Vergleich zu Placebo die zweimal tägliche Gabe von Dimethylfumarat nach zwei Jahren signifikant das Schubrisiko um 49 Prozent und die jährliche Schubrate um 53 Prozent. Das Fortschreiten des Behinderungsgrads, gemessen anhand des EDSS-Werts nach zwölf Wochen, konnte um 38 Prozent gesenkt werden. Die CONFIRM-Studie enthielt zusätzlich eine Referenzgruppe, die mit Gla­tirameracetat (20 mg/d subkutan) behandelt wurde und nicht verblindet war. Mit der zweimal täglichen Einnahme von Dimethylfumarat ging im Vergleich zu Placebo nach zwei Jahren die jährliche Schubrate signifikant um 44 Prozent zurück (mit Glatirameracetat um 29 Prozent). Auch hier konnte Dimethylfumarat das Fortschreiten des Behinderungsgrads senken, allerdings nicht signifikant.

 

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die besonders zu Beginn der Behandlung auftraten, waren Hitze­gefühl und gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen, Oberbauch- und Unterleibsschmerzen sowie Durchfall. Darüber hinaus wurden Blutbildveränderungen beobachtet, unter anderem ein Abfall der Lymphozyten, sowie ein potenzieller Anstieg der Leberwerte.

 

→ vorläufige Bewertung: Schrittinnovation 

Kommentar

Von allem etwas

Nach jeweils vier neuen Arzneistoffen in den ersten zwei Monaten des Jahres 2014 sind im März drei neue Substanzen und ein bekannter Wirkstoff in einer neuen Indikation auf den Markt gekommen. Die Bilanz bezüglich der Wertigkeit ist: zwei Analogprodukte, eine Schritt- und eine Sprunginnovation.

 

Als Analogprodukt wurde Avanafil, nach Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil der vierte Phosphodiesterase-5-Hemmer zur Therapie der erektilen Dysfunktion, beurteilt. Auch wenn die Wirkung gegenüber Sildenafil schneller eintritt, muss die neue Substanz als Analogprodukt eingestuft werden, zumal es auch keine direkten klinischen Vergleiche mit den bisher am Markt befindlichen Stoffen gibt.

 

Das zweite Analogprodukt ist Cana­gliflozin, nach Dapagliflocin der zweite Vertreter aus der Gruppe der SGLT-2-Inhibitoren, der bei Typ-2-Diabetikern eingesetzt werden kann. Da keine Vergleichsstudie mit Dapagliflozin verfügbar ist, muss Canagliflozin als Analogprodukt bewertet werden.

 

Als Schrittinnovation kann nach den vorliegenden Daten Dimethyl­fumarat bewertet werden, das zwar schon lange bekannt ist, aber als Tecfidera® eine neue Indikation erhalten hat. Es wird als orales Basistherapeutikum bei Multipler Sklerose eingesetzt und stellt damit eine Alternative zu den ebenfalls bei MS oral zu applizierenden Fingolimod und Terflunomid dar. Ein direkter Vergleich mit den beiden Substanzen liegt (bisher) nicht vor. Da für Dimethylfumarat eine anderer Wirkungsmechanismus diskutiert wird und im Vergleich mit Glatirameracetat Vorteile gesehen werden, ist aus unserer Sicht die Bewertung Schrittinnovation gerechtfertigt.

 

Als Sprunginnovation muss Defibrotid bewertet werden, das als Orphan Drug die nach Knochenmarktransplantationen gefürchteten Komplikationen mit erheblicher Mortalität positiv beeinflussen kann. Die Letalitätsrate konnte in Studien um circa 30 Prozent verringert werden.

 

Professor Dr. Hartmut Morck,

Marburg 

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