Multi-Targeting als neuer Trend

Multi-Targeting als neuer Trend

von Conny Becker, Berlin

Während klassische Zytostatika relativ ungezielt auf alle sich schnell teilenden Zellen wirken, richten sich die neueren Substanzen spezifisch gegen eine bestimmte Struktur des Tumors. Nun stehen Tyrosinkinasehemmer wie Sunitinib vor der Zulassung, die sowohl das Tumorwachstum hemmen als auch die Blutversorgung kappen.

Von den rund 15.000 Menschen, die jährlich in Deutschland an Nierenkrebs erkranken, weist ein Drittel bereits bei Diagnosestellung Metastasen auf. 40 bis 50 Prozent entwickeln nach einer »kurativen« Operation wieder Metastasen, berichtete Privatdozent Dr. Jan Roigas, Berlin, auf einem von Pfizer Oncology ausgerichteten Symposium im Rahmen des Deutschen Krebskongresses. Das Problem: »Das Nierenzellkarzinom wird außerordentlich therapieresistent in dem Augenblick, in dem Metastasen da sind.« So seien weder Chemo-, Hormon- noch Radiotherapie wirksam. Hauptsächlich komme daher die Immuntherapie zum Einsatz, für die es aber keinen geregelten Standard gebe. Zugelassen sind in Deutschland Interleukin 2 und Interferon-a-2a, für welches ein Überlebensvorteil nachgewiesen werden konnte. Derzeit gelte die Kombination der beiden Zytokine mit 5-Fluoruracil als »de facto Standard«. Problematisch an der Immuntherapie sei, dass sie in erster Linie nur bei Lungenmetastasen erfolgreich sowie schlecht verträglich ist. So rufen die Zytokine naturgemäß Fieber, Schüttelfrost, Appetitlosigkeit und Abgeschlagenheit bis zur Bettlägerigkeit hervor, wodurch die Betroffenen in ihrem Alltag eingeschränkt sind.

Da bei Patienten mit Nierenzellkarzinom - häufig auf Grund einer Mutation des Von-Hippel-Lindau-Gens - die Wachstumsfaktoren VEGF und PDGF erhöht sind, kamen für eine Therapie auch Inhibitoren der entsprechenden Rezeptoren infrage. Neben dem Multityrosinkinase-Hemmer Sunitinib konnte auch der Multi-Kinase-Hemmer Sorafenib, der vergangene Woche in der Schweiz als Nexavar^® zur Therapie des fortgeschrittenen Nierenkarzinoms zugelassen wurde, in Studien viel versprechende Ergebnisse liefern (siehe auch Sorafenib in der Schweiz und PZ 44/05).

Möglicher Ersatz für Zytokine

In zwei Phase-II-Studien mit Sunitinib erhielten insgesamt 168 Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom und Versagen einer Zytokintherapie vier Wochen lang täglich 50 mg Wirkstoff, gefolgt von zwei Wochen Pause. Dieses Schema wurde bis zur Progression oder Unverträglichkeit - im Median über acht bis neun Monate - fortgesetzt. Als Endpunkte galten das Ansprechen, die Zeit bis zur Tumorprogression, das Gesamtüberleben sowie die Verträglichkeit der Therapie.

»Die Sekundärtherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms war besser als eine First-line-Therapie mit Zytokinen«, beschrieb der Mediziner die Ergebnisse. Zwar gab es laut der Metaanalyse nur eine einzige komplette Remission, 42 Prozent der Patienten zeigten jedoch eine partielle Remission, sprachen also auf die Therapie an. Die Response sei zudem unabhängig von der Lokalisation der Metastasen. Die progressionsfreie Zeit betrug durchschnittlich 8,2 Monate. Dabei sei die Verträglichkeit deutlich besser gewesen als unter einer Immuntherapie, so der Referent; Responder seien bis zu zwei Jahren behandelt worden. Als häufigste Nebenwirkungen nannte er Fatigue, Diarrhö, Übelkeit, Stomatitis und Hypertonie. Einige Patienten wiesen Hautreaktionen an Händen und Füßen oder erhöhte Lipase-Werte auf. Insgesamt wurde bei jedem Dritten die Dosis auf 37,5 mg oder seltener auf 25 mg reduziert. Bei einer kontinuierlichen Gabe von täglich 37,5 mg scheint Fatigue, möglicherweise auch andere Nebenwirkungen, seltener zu sein als bei dem derzeitigen Standardschema. Darauf weist eine kleine Studie mit 102 Patienten in Berlin und München hin.

In einer großen Phase-III-Studie wird Sunitinib derzeit direkt mit Interferon-α 2a in der Erstlinienbehandlung bei metastasiertem Nierenzellkarzinom verglichen. Insgesamt nehmen 690 Patienten an der randomisierten offenen Multicenterstudie teil. Erste Daten könnten bereits auf dem amerikanischen Krebskongress ASCO im Juni vorgestellt werden.

Hoffnung für GIST-Patienten

Sunitinib kann ebenfalls bei den sehr seltenen gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) eingesetzt werden, da es auch den KIT-Rezeptor blockiert. Denn diese Tyrosinkinase, beziehungsweise das für sie kodierende Gen, weist bei der überwiegenden Mehrzahl der GIST-Patienten eine Mutation auf. Das führt zu einer Überaktivierung des Enzyms, was die Entstehung und das Wachstum von Tumoren triggert. Auch PDGFR-Mutationen scheinen in einigen Fällen mit der Erkrankung in Zusammenhang zu stehen.

Seit vier Jahren können diese Patienten mit dem den KIT-Rezeptor hemmenden Imatinib behandelt werden, was für die GIST-Therapie einen Durchbruch bedeutete. »Viele dieser Patienten werden jedoch refraktär«, sagte Professor Dr. Jochen Schütte aus Düsseldorf. Dann kämen nur eine Dosiserhöhung von 400 auf 800 mg oder die Gabe anderer Tyrosinkinase-Hemmer wie Sunitinib infrage.

So wurden in einer Phase-III-Studie 312 Patienten, bei denen Imatinib versagt hatte oder nicht vertragen wurde, 2:1-randomisiert mit Sunitinib (vier Wochen on, zwei Wochen off) oder Placebo behandelt. Kam es unter Placebo zur Progression, erhielten die Betroffenen ebenfalls die Verum-Therapie.

Primärer Endpunkt war die Zeit bis zur Tumorprogression, die die Sunitinib-Therapie gegenüber Placebo signifikant verlängerte. So schritt die Erkrankung erst nach 6,3 versus 1,4 Monaten voran. »Sunitinib verbessert die Überlebenschance. Nach sechs Monaten lebten noch 80 Prozent der Patienten«, betonte Schütte. Im Placeboarm waren es dagegen trotz des Cross-overs nur 57 Prozent. Mehr als die Hälfte der Behandelten sprachen auf Sunitinib an. Nach einer geplanten Zwischenanalyse im Januar 2005 wurde die Studie auf Grund der gezeigten Überlegenheit entblindet, die Studie lief open-label mit alleiniger Sunitinib-Therapie weiter.

Wie eine Subgruppenanalyse einer Phase-I/II-Studie ergab, profitieren die Patienten je nach Art der Mutation im KIT-Gen unterschiedlich stark von der Therapie. »Im Mittel blieb der Tumor für acht Monate stabil«, resümierte der Mediziner. Lag eine Exon-11-Mutation vor, betrug die mittlere Zeit bis zur Progression 5,1 Monate, beim KIT-Wildtyp 13,8 Monate und bei einer Exon-9-Mutation sogar 14,3 Monate. Interessant sei dabei, dass vor allem Patienten mit einer Exon-9-Mutation nicht gut auf Imatinib ansprechen, erläuterte Schütte.

Die Verträglichkeit beschrieb der Referent als gut. So treten beim Vergleich mit Imatinib (800 mg) die Hauptnebenwirkungen Fatigue, Diarrhö, Übelkeit, Myalgien sowie Ödeme unter Sunitinib seltener auf. Allerdings seien einige neue unerwünschte Wirkungen zu erkennen: Unter dem Multityrosinkinase-Hemmer kommen häufig eine Stomatitis, eine leichte Gelbfärbung der Haut und das Hand-Fuß-Syndrom vor. Dieses fange bei den Betroffenen meist in der dritten oder vierten Woche an und gehe nach einer Dosisreduktion im nächsten Zyklus innerhalb weniger Tage zurück. Bei einer Dosierung von 37,5 mg trete es in der Regel nicht auf.

Wissen sollte man auch, dass es zur Hypertonie kommen kann, ferner zu einer Hypothyreose und einer Erhöhung der Lipasen. Unter den hämatologischen Nebenwirkungen sei unter Sunitinib eine Anämie seltener (81 versus 58 Prozent), eine Neutropenie vergleichbar (35 versus 43 Prozent), eine Thrombopenie allerdings häufiger als unter Imatinib (5 versus 36 Prozent). Die somit erhöhte Blutungsneigung ergebe sich aus der VEGFR-Blockade und sei auch von Bevacizumab und Sorafenib bekannt, drücke sich meist aber nur in Nasenbluten aus.

Sunitinib ist ein oraler Multityrosinkinase-Inhibitor, der sowohl das Tumorzellwachstum als auch die Angiogenese hemmt. Denn die Substanz blockiert fünf verschiedene Wachstumsrezeptoren: VEGFR (Vascular endothelial growth factor receptor), PDGFR (Platelet derived growth factor receptor), KIT (Stem cell factor receptor), RET (Glia cell-line derived neutrophic factor receptor) sowie FLT3 (FMS-like tyrosine kinase 3).

Werden VEGF- und PDGF-Rezeptoren an Endothelzellen und Perizyten der Blutgefäße gehemmt, kommt das Wachstum beziehungsweise die Stabilisierung Tumor-versorgender Blutgefäßen zum Erliegen. Für einen Stopp des überschießenden Zellwachstums im Tumor sorgt zudem die Blockade der PDGF- und KIT-Rezeptoren im Tumor selbst. Daher versprechen sich Forscher für die Krebstherapie einen Vorteil von der sonst negativ angesehenen Unspezifität. Unter dem Namen Sutent^® ist die Substanz im Januar diesen Jahres in den USA bereits zugelassen worden - zur Therapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms sowie von GIST bei Progredienz unter oder Unverträglichkeit von Imatinib. In Europa rechnet der Hersteller ab Mitte des Jahres mit einer Zulassung.

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