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Methadon bei Krebs

Zu wenig Evidenz für breiten Einsatz

28.03.2018
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Von Christina Hohmann-Jeddi, Frankfurt am Main / Seit 2016 sorgt das Schmerzmittel Methadon wegen eines möglichen antineoplastischen Effekts für einigen Wirbel. Befürworter und Kritiker streiten um den Einsatz bei Tumorpatienten. Ein aktueller Review zeigt jetzt: Es gibt zu wenig Evidenz für einen breiten Einsatz der Substanz.

Seit den Veröffentlichungen von Zellkultur-Untersuchungen zu einem möglichen antineoplastischen Effekt von Methadon und positiver Berichterstattung zu Einzelfällen in den Medien ist das Interesse an dem Opioid stark angestiegen. Zunehmend sehen sich Ärzte und Apotheker mit Krebspatienten konfrontiert, die ihre Hoffnungen auf Methadon setzen. Ursprung dieses Interesses sind Untersuchungen, die die Chemikerin Dr. Claudia Friesen vom Universitätsklinikum Ulm vorgenommen hat.

 

D- und L-Methadon

 

Auf dem Schmerz- und Palliativtag in Frankfurt am Main stellte die Forscherin Anfang März ihre Daten vor. 2014 hatte sie mit ihrem Team gezeigt, dass der Einsatz des Racemats D,L-Methadon den Effekt des Zytostatikums Doxo­rubicin bei Glioblastoma-Zellen verstärkt (»Cell Cycle«, DOI. 10.4161/cc.28493). »µ-Opioid-Rezeptoren sind die Voraussetzung hierfür«, sagte Friesen. Glioblastoma-Zellen seien bekannt dafür, dass sie Opioidrezeptoren besitzen. Das zeige eine Reihe von Untersuchungen. Durch die Gabe des Opioids werde zudem die Zahl der Rezeptoren hochreguliert.

Friesen arbeite immer mit dem Racemat, erklärte sie. Methadon ist chiral, es liegt in der Regel als 1:1-Gemisch der beiden Enantiomere D- und L-Methadon vor. L-Methadon binde an den µ-Rezeptor, berichtete die Chemikerin. D-Methadon verhindere die Downregulation und verstärke die Wirksamkeit des L-Methadons. In den Tumorzellen erhöhe die Gabe des Racemats die Aufnahme des Zytostatikums Doxorubicin in die Zelle und inhibiere den Efflux, sodass die Substanz länger wirken könne. Zudem aktiviere Methadon über Bindung an den µ-Rezeptor inhibitorische G-Proteine, die intrazellulär die Aktivität des Enzyms Adenylatcyclase hemmen und damit den cAMP-Spiegel senken. Das aktiviere Apoptosesignalwege und steigere dadurch die Sensitivität gegenüber dem Zytostatikum.

 

Eine häufig geäußerte Kritik an dieser Hypothese ist, dass sie ausschließlich auf Daten von Friesen beruhe. ­Andere Arbeitsgruppen seien aber zu ähnlichen Ergebnissen gekommen, sagte die Forscherin. So konnten Wissenschaftler der Universität Calgary 2017 in einer Publikation im Fachjournal »Oncogene« zeigen, dass der µ-Rezeptor auf allen untersuchten Leukämiezellen vorhanden war und dass die Gabe von Methadon die Sensitivität der Zellen auf das Chemotherapeutikum L-Asparaginase erhöhte (DOI: 10.1038/onc.2017.211). Und auch Forscher der LMU München stellten 2017 Daten vor, wonach die Stimulation der µ-Opioidrezeptoren durch Methadon die therapeutische Wirkung von Zyto­statika in Prostatakarzinomzellen und anderen Tumorzelllinien verstärkt (DOI: 10.3205/17oegu006).

 

Klinische Studien zur antineoplastischen Wirkung von Methadon fehlen aber bislang. Laut Friesen sind jedoch gleich mehrere in Planung: eine zu ­Pankreas-, eine zu Lungenkrebs und eine weitere am deutschen Krebsforschungszentrum, bei der Methadon eine von fünf getesteten Substanzen ist. Die Erprobung in klinischen Studien befürwortet auch der Fachpharmakologe Dr. Dirk Theile vom Universitätsklinikum Heidelberg, von einem Einsatz von Methadon außerhalb von klinischen Untersuchungen rät er allerdings ab. »Dafür reicht die Evidenz nicht aus«, erklärt er im Gespräch mit der PZ.

 

Womöglich sogar schädlich

In einem aktuellen Review hat er zusammen mit seinem Kollegen Professor Dr. Gerd Mikus die Datenlage ­zusammengefasst (»International Journal of Cancer« 2018, DOI: 10.1002/ijc.31356). Die Analyse zeigt: Es gibt zwar gute Daten zur antineoplastischen Wirkung von Methadon und anderen Opioiden (vor allem Morphin) aus präklinischen Untersuchungen. Ebenso gute Daten sprechen jedoch für einen Proliferations- und somit ­Tumorwachstums-fördernden Effekt von Opioiden. Zudem sei noch unklar, über welchen Mechanismus ein möglicher proapoptotischer Effekt vermittelt werde. Die Daten zum µ-Rezeptor seien inkonsistent, es könnten auch andere Rezeptoren und Signalwege eine Rolle spielen.

 

»Es sind noch viele Fragen offen – zur Wirkung, aber auch in Bezug auf die Sicherheit«, sagte Theile. Besonders problematisch sei die starke interindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik, die einen sicheren Einsatz von Methadon erschwert. So schwankte die Clearance in einer Untersuchung mit Krebspatienten um den Faktor 100 und die Halbwertszeit um den Faktor 30. Zudem sei die Substanz dafür bekannt, dass sie das QT-Intervall verlängern kann. »Wir haben für die Schmerztherapie deutlich sicherere Wirkstoffe«, so Theile. Ein Einsatz von Methadon als Schmerzmittel sei vertretbar, wenn auch nur in bestimmten klinischen Situationen, etwa bei neuropathischen Schmerzen. Es aber mit dem Hinter­gedanken einzusetzen, dass es eventuell auch antineoplastisch wirkt, sei unethisch. Dafür gebe es zu wenig Belege. Die wenigen retro­spektiven Analysen, die vorliegen, zeigten keinen Effekt von Methadon auf das Über­leben.

 

Die Haltung, dass man bei Krebspatienten mit wenig verbleibenden Therapieoptionen auch einmal etwas riskieren könne, kann Theile nicht verstehen. Gerade terminal Erkrankte hätten ein Anrecht, sicher und gut therapiert zu werden. /

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